kpcczКомплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеванийComplex Issues of Cardiovascular Diseases2306-12782587-9537Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”10.17802/2306-1278-2022-11-2-98-106kpccz-1072Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Кардиология. Патологическая физиологияORIGINAL STUDIES. Cardiology. Pathlogical physiologyРезультаты секвенирования нового поколения у мужчин с пограничным удлинением интервала QT (пилотное исследование)The results of next-generation sequencing in men with borderline QT interval prolongation (pilot study)https://orcid.org/0000-0001-9371-2178ОрловП. С.OrlovP. S.

Орлов Павел Сергеевич, научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Российская Федерация; младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

ул. Бориса Богаткова, 175/1, Новосибирск, 630089;

просп. Академика Лаврентьева, 10, Новосибирск, 630090

Orlov Pavel S., Researcher at the Laboratory of Molecular Genetic Studies of Therapeutic Diseases of the Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – Branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences", Novosibirsk, Russian Federation; Junior Researcher at the Laboratory of Human Molecular Genetics of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences"

175/1, B. Bogatkova Str., Novosibirsk, Russian Federation, 630089;

10, Lavrentyeva Ave., Novosibirsk, Russian Federation, 630090

https://orcid.org/0000-0002-0403-545XИванощукД. Е.IvanoshchukD. E.

Иванощук Динара Евгеньевна, научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Российская Федерация; младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

ул. Бориса Богаткова, 175/1, Новосибирск, 630089;

просп. Академика Лаврентьева, 10, Новосибирск, 630090

Ivanoshchuk Dinara E., Researcher at the Laboratory of Molecular Genetic Studies of Therapeutic Diseases of the Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – Branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences", Novosibirsk, Russian Federation; Junior Researcher at the Laboratory of Human Molecular Genetics of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences"

175/1, B. Bogatkova Str., Novosibirsk, Russian Federation, 630089;

10, Lavrentyeva Ave., Novosibirsk, Russian Federation, 630090

https://orcid.org/0000-0002-1432-0473НестерецА. М.NesteretsA. M.

Нестерец Алина Михайловна, аспирант Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Российская Федерация; младший научный сотрудник сектора изучения моногенных форм распространенных заболеваний человека федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

ул. Бориса Богаткова, 175/1, Новосибирск, 630089;

просп. Академика Лаврентьева, 10, Новосибирск, 630090

Nesterets Alina M., Postgraduate Student; Junior Researcher of the Sector for the Study of Monogenic Forms of Common Human Diseases

175/1, B. Bogatkova Str., Novosibirsk, Russian Federation, 630089; 10, Lavrentyeva Ave., Novosibirsk, Russian Federation, 630090

alinvaleeva1994@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3502-7599КузнецовА. А.KuznetsovA. A.

Кузнецов Александр Александрович, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

ул. Бориса Богаткова, 175/1, Новосибирск, 630089

Kuznetsov Alexander A., MD, Leading Researcher at the Laboratory of Molecular Genetic Studies of Therapeutic Diseases

175/1, B. Bogatkova Str., Novosibirsk, Russian Federation, 630089

https://orcid.org/0000-0002-9460-6294ИвановаА. А.IvanovaA. A.

Иванова Анастасия Андреевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний

ул. Бориса Богаткова, 175/1, Новосибирск, 630089

Ivanova Anastasia A., Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher at the Laboratory of Molecular Genetic Studies of Therapeutic Diseases

175/1, B. Bogatkova Str., Novosibirsk, Russian Federation, 630089

https://orcid.org/0000-0001-6539-0466МалютинаС. К.MaliutinaS. K.

Малютина Софья Константиновна, доктор медицинских наук, профессор заведующая лабораторией этиопатогенеза и клиники внутренних болезней

ул. Бориса Богаткова, 175/1, Новосибирск, 630089

Malyutina Sofya K., MD, Professor, Head of the Laboratory of Etiopathogenesis and Clinic of Internal Diseases

175/1, B. Bogatkova Str., Novosibirsk, Russian Federation, 630089

https://orcid.org/0000-0002-2470-2133ДенисоваД. В.DenisovaD. V.

Денисова Диана Вахтанговна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории профилактической медицины

ул. Бориса Богаткова, 175/1, Новосибирск, 630089

Denisova Diana V., MD, Chief Researcher of the Laboratory of Preventive Medicine

175/1, B. Bogatkova Str., Novosibirsk, Russian Federation, 630089

https://orcid.org/0000-0001-5316-4664СтрюковаЕ. В.StriukovaE. V.

Стрюкова Евгения Витальевна, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний

ул. Бориса Богаткова, 175/1, Новосибирск, 630089

Stryukova Evgeniya V., Candidate of Medical Sciences, Junior Researcher at the Laboratory of Clinical Biochemical and Hormonal Studies of Therapeutic Diseases

175/1, B. Bogatkova Str., Novosibirsk, Russian Federation, 630089

https://orcid.org/0000-0002-7165-4496МаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

Максимов Владимир Николаевич, доктор медицинских наук, профессор заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирск, Российская Федерация; главный научный сотрудник межинститутского сектора молекулярной эпидемиологии и эволюции человека с возложением обязанностей заведующего лабораторией молекулярной генетики человека федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»

ул. Бориса Богаткова, 175/1, Новосибирск, 630089;

просп. Академика Лаврентьева, 10, Новосибирск, 630090

Maximov Vladimir N., MD, Professor, Head of the Laboratory of Molecular Genetic Studies of Therapeutic Diseases of the Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – Branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences", Novosibirsk, Russian Federation; Chief Researcher of the Interinstitutional Sector of Molecular Epidemiology and Human Evolution with the assignment of duties of the Head of the Laboratory of Human Molecular Genetics of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences"

175/1, B. Bogatkova Str., Novosibirsk, Russian Federation, 630089;

10, Lavrentyeva Ave., Novosibirsk, Russian Federation, 630090

https://orcid.org/0000-0002-2472-181XМаксимоваС. В.MaksimovaS. V.

Максимова Софья Владимировна, студент

Красный просп., 52, Новосибирск, 630091

Maximova Sofya V., student

52, Krasny Ave., Novosibirsk, Russian Federation, 630091

Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of Sciences; Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»РоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of SciencesRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian Federation20222804202211298106Copyright © Орлов П.С., Иванощук Д.Е., Нестерец А.М., Кузнецов А.А., Иванова А.А., Малютина С.К., Денисова Д.В., Стрюкова Е.В., Максимов В.Н., Максимова С.В., 20222022Орлов П.С., Иванощук Д.Е., Нестерец А.М., Кузнецов А.А., Иванова А.А., Малютина С.К., Денисова Д.В., Стрюкова Е.В., Максимов В.Н., Максимова С.В.Orlov P.S., Ivanoshchuk D.E., Nesterets A.M., Kuznetsov A.A., Ivanova A.A., Maliutina S.K., Denisova D.V., Striukova E.V., Maksimov V.N., Maksimova S.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nii-kpssz.com/jour/article/view/1072Основные положения

Основные положения. У мужчин сибирской популяции обнаружены, вероятно, причинные мутации удлинения интервала QT в генах, ассоциированных с LQTS.

Цель

Цель. Обнаружить и изучить мутации у мужчин сибирской популяции с пограничным удлинением интервала QT.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование проведено на материале международного проекта HAPIEE в период с 2003 по 2005 г. и скрининга молодых людей 25–44 лет, выполненного в Новосибирске. Общая выборка мужчин составила 1 353 человека в возрасте от 25 до 69 лет. Из каждой возрастной подгруппы (25–29, 30–34, …, 65–69 лет) выбрано по 2–3 образца с наибольшими значениями QTc. Исследуемая группа состояла из 30 мужчин, которым в дальнейшем выполнено секвенирование панели генов. Поиск мутаций проведен в генах, ассоциированных с синдромом удлиненного интервала QT (LQTS): KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CACNA1, SCN4B, KCNJ5, ANK2, CAV3, SNTA1, AKAP9, CALM1 и CALM2. Все выявленные однонуклеотидные варианты проверены методом прямого секвенирования по Сэнгеру.

Результаты

Результаты. Идентифицированы три редких варианта в генах LQTS: p.P197L гена KCNQ1, p.R176W и p.D1003GfsX116 гена KCNH2.

Заключение

Заключение. У мужчин европеоидной популяции, жителей Новосибирска, с пограничным удлинением интервала QT обнаружены вероятные причинные замены в генах LQTS – KCNH2 и KCNQ1, способствующие пролонгации интервала QT. Для уточнения спектра и частоты встречаемости различных мутаций в генах, жизнеугрожающих аритмий в популяции необходимы дополнительные исследования на расширенных выборках.

Highlights

Highlights. Probably causal mutations of QT interval prolongation in genes associated with LQTS were found in men of the Siberian population.

Aim

Aim. To detect and study mutations in individuals with borderline prolongation of the QT interval in Siberian males.

Methods

Methods. The study was conducted on the material of the international project HAPIEE in the period from 2003 to 2005 and screening of young people aged 25–44, performed in Novosibirsk. The total sample of men was 1353 people aged 25 to 69 years. From each age subgroup (25–29, 30–34, ..., 65–69 years old) 2–3 samples with the highest QT values were selected . The study group consisted of 30 men who subsequently underwent sequencing of a panel of genes. The search for mutations was carried out in genes associated with long QT syndrome (LQTS): KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CACNA1, SCN4B, KCNJ5, ANK2, CAV3, SNTA1, AKAP9, CALM1 and CALM2. All identified single nucleotide variants were verified by direct Sanger sequencing.

Results

Results. Three rare variants in the LQTS genes have been identified: p.P197L of the KCNQ1 gene, p.R176W, and p.D1003GfsX116 of the KCNH2 gene.

Conclusion

Conclusion. In Caucasian men from the Novosibirsk population with borderline prolongation of the QT interval, probably causal substitutions in the LQTS genes – KCNH2 and KCNQ1, contributing to the prolongation of the QT interval, were found. To clarify the spectrum and frequency of occurrence of various mutations in genes, life-threatening arrhythmias in the population, additional studies are needed on extended samples.

LQTSвнезапная сердечная смертьKCNQ1KCNH2секвенирование нового поколенияLQTSSCDKCNQ1KCNH2Next-generation sequencingРабота поддержана грантом РФФИ № 17-29-06026, а также частично грантом № НШ-2595.2020.7 и бюджетными проектами № 0324-2016-0002, № AAAA-A19-119100990053-4, № 0120.0502961.ReferencesGiudicessi J.R., Ackerman M.J. Calcium Revisited: New Insights Into the Molecular Basis of Long-QT Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2016; 9 (7): e002480. doi: 10.1161/CIRCEP.116.002480Giudicessi J.R., Ackerman M.J. Calcium Revisited: New Insights Into the Molecular Basis of Long-QT Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2016; 9 (7): e002480. doi: 10.1161/CIRCEP.116.002480Kim J.A., Chelu M.G. Inherited Arrhythmia Syndromes. Tex Heart Inst J. 2021; 48 (4): e207482. doi: 10.14503/THIJ-20-7482Kim J.A., Chelu M.G. Inherited Arrhythmia Syndromes. Tex Heart Inst J. 2021; 48 (4): e207482. doi: 10.14503/THIJ-20-7482Wallace E., Howard L., Liu M., O'Brien T., Ward D., Shen S., Prendiville T. Long QT Syndrome: Genetics and Future Perspective. Pediatr Cardiol. 2019; 40 (7): 1419-1430. doi: 10.1007/s00246-019-02151-xWallace E., Howard L., Liu M., O'Brien T., Ward D., Shen S., Prendiville T. Long QT Syndrome: Genetics and Future Perspective. Pediatr Cardiol. 2019; 40 (7): 1419-1430. doi: 10.1007/s00246-019-02151-xLopez K.N., Nunez-Gallegos F., Wang Y., Cannon B., Kim J., Valdes S. Long qt syndrome in the hispanic population: a comparative study. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (11_Supplement): A430.Lopez K.N., Nunez-Gallegos F., Wang Y., Cannon B., Kim J., Valdes S. Long qt syndrome in the hispanic population: a comparative study. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (11_Supplement): A430.Chen L., Sampson K.J., Kass R.S. Cardiac delayed rectifier potassium channels in health and disease. Cardiac Electrophysiol Clin. 2016; 8 (2): 307–322. doi: 10.1016/j.ccep.2016.01.004Chen L., Sampson K.J., Kass R.S. Cardiac delayed rectifier potassium channels in health and disease. Cardiac Electrophysiol Clin. 2016; 8 (2): 307–322. doi: 10.1016/j.ccep.2016.01.004Barsheshet A., Goldenberg I., O-Uchi J., Moss A.J., Jons C., Shimizu W., Wilde A.A., McNitt S., Peterson D.R., Zareba W., Robinson J.L., Ackerman M.J., Cypress M., Gray D.A., Hofman N., Kanters J.K., Kaufman E.S., Platonov P.G., Qi M., Towbin J.A., Vincent G.M., Lopes C.M. Mutations in cytoplasmic loops of the KCNQ1 channel and the risk of life-threatening events: implications for mutation-specific response to beta-blocker therapy in type 1 long-QT syndrome. Circulation. 2012; 125 (16): 1988–1996. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.048041Barsheshet A., Goldenberg I., O-Uchi J., Moss A.J., Jons C., Shimizu W., Wilde A.A., McNitt S., Peterson D.R., Zareba W., Robinson J.L., Ackerman M.J., Cypress M., Gray D.A., Hofman N., Kanters J.K., Kaufman E.S., Platonov P.G., Qi M., Towbin J.A., Vincent G.M., Lopes C.M. Mutations in cytoplasmic loops of the KCNQ1 channel and the risk of life-threatening events: implications for mutation-specific response to beta-blocker therapy in type 1 long-QT syndrome. Circulation. 2012; 125 (16): 1988–1996. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.048041Davis R.P., Casini S., van den Berg C.W., Hoekstra M., Remme C.A., Dambrot C., Salvatori D., Oostwaard D.W., Wilde A.A., Bezzina C.R., Verkerk A.O., Freund C., Mummery C.L. Cardiomyocytes derived from pluripotent stem cells recapitulate electrophysiological characteristics of an overlap syndrome of cardiac sodium channel disease. Circulation. 2012; 125 (25): 3079–3091. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.066092Davis R.P., Casini S., van den Berg C.W., Hoekstra M., Remme C.A., Dambrot C., Salvatori D., Oostwaard D.W., Wilde A.A., Bezzina C.R., Verkerk A.O., Freund C., Mummery C.L. Cardiomyocytes derived from pluripotent stem cells recapitulate electrophysiological characteristics of an overlap syndrome of cardiac sodium channel disease. Circulation. 2012; 125 (25): 3079–3091. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.066092Abriel H. Cardiac sodium channel Na(v)1.5 and interacting proteins: physiology and pathophysiology. J Mol Cell Cardiol. 2010; 48 (1): 2–11. doi: 10.1016/j.yjmcc.2009.08.025Abriel H. Cardiac sodium channel Na(v)1.5 and interacting proteins: physiology and pathophysiology. J Mol Cell Cardiol. 2010; 48 (1): 2–11. doi: 10.1016/j.yjmcc.2009.08.025Mizusawa Y., Horie M., Wilde A.A. Genetic and clinical advances in congenital long QT syndrome. Circ J. 2014; 78 (12): 2827–2833Mizusawa Y., Horie M., Wilde A.A. Genetic and clinical advances in congenital long QT syndrome. Circ J. 2014; 78 (12): 2827–2833Peasey A., Bobak M., Kubinova R., Malyutina S., Pajak A., Tamosiunas A., Pikhart H., Nicholson A., Marmot M. Determinants of cardiovascular disease and other non-communicable diseases in Central and Eastern Europe: Rationale and design of the HAPIEE study. BMC Public Health. 2006; 6 (255). doi: 10.1186/1471-2458-6-255Peasey A., Bobak M., Kubinova R., Malyutina S., Pajak A., Tamosiunas A., Pikhart H., Nicholson A., Marmot M. Determinants of cardiovascular disease and other non-communicable diseases in Central and Eastern Europe: Rationale and design of the HAPIEE study. BMC Public Health. 2006; 6 (255). doi: 10.1186/1471-2458-6-255Ragino Yu.I., Kuzminykh N.A., Shcherbakova L.V., Denisova D.V., Shramko V.S., Voevoda M.I. Prevalence of coronary heart disease (by epidemiological criteria) and its association with lipid and non-lipid risk factors in the Novosibirsk population of 25-45 years. Russian Journal of Cardiology. 2019; (6): 78-84. doi: 10.15829/1560-4071-2019-6-78-84.Ragino Yu.I., Kuzminykh N.A., Shcherbakova L.V., Denisova D.V., Shramko V.S., Voevoda M.I. Prevalence of coronary heart disease (by epidemiological criteria) and its association with lipid and non-lipid risk factors in the Novosibirsk population of 25-45 years. Russian Journal of Cardiology. 2019; (6): 78-84. doi: 10.15829/1560-4071-2019-6-78-84.Indraratna P., Tardo D., Delves M., Szirt R. , Ng B. Measurement and Management of QT Interval Prolongation for General Physicians. J Gen Intern Med. 2020; 35 (3): 865-873. doi: 10.1007/s11606-019-05477-7Indraratna P., Tardo D., Delves M., Szirt R. , Ng B. Measurement and Management of QT Interval Prolongation for General Physicians. J Gen Intern Med. 2020; 35 (3): 865-873. doi: 10.1007/s11606-019-05477-7Taran L.M., Szilagyi N. The duration of the electrical systole (QT) in acute rheumatic carditis in children. Am Heart J. 1947; 33: 14-26.Taran L.M., Szilagyi N. The duration of the electrical systole (QT) in acute rheumatic carditis in children. Am Heart J. 1947; 33: 14-26.Sambrook J., Russell D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. CSH Protoc. 2006; 2006 (1): pdb. prot 4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455Sambrook J., Russell D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. CSH Protoc. 2006; 2006 (1): pdb. prot 4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455Stenson P.D., Mort M., Ball E.V., Shaw K., Phillips A., Cooper D.N. The Human Gene Mutation Database: building a comprehensive mutation repository for clinical and molecular genetics, diagnostic testing and personalized genomic medicine. Hum Genet. 2014; 133 (1): 1-9. doi: 10.1007/s00439-013-1358-4Stenson P.D., Mort M., Ball E.V., Shaw K., Phillips A., Cooper D.N. The Human Gene Mutation Database: building a comprehensive mutation repository for clinical and molecular genetics, diagnostic testing and personalized genomic medicine. Hum Genet. 2014; 133 (1): 1-9. doi: 10.1007/s00439-013-1358-4Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L., On behalf of the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17 (5): 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L., On behalf of the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17 (5): 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30Marjamaa A., Salomaa V., Newton-Cheh C., Porthan K., Reunanen A., Karanko H., Jula A., Lahermo P., Väänänen H., Toivonen L., Swan H., Viitasalo M., Nieminen M.S., Peltonen L., Oikarinen L., Palotie A., Kontula K. High prevalence of four long QT syndrome founder mutations in the Finnish population. Ann Med. 2009; 41 (3): 234-240. doi: 10.1080/07853890802668530Marjamaa A., Salomaa V., Newton-Cheh C., Porthan K., Reunanen A., Karanko H., Jula A., Lahermo P., Väänänen H., Toivonen L., Swan H., Viitasalo M., Nieminen M.S., Peltonen L., Oikarinen L., Palotie A., Kontula K. High prevalence of four long QT syndrome founder mutations in the Finnish population. Ann Med. 2009; 41 (3): 234-240. doi: 10.1080/07853890802668530Fodstad H., Bendahhou S., Rougier J. S., Laitinen-Forsblom P.J., Barhanin J., Abriel H., Schild L., Kontula K., Swan H. Molecular characterization of two founder mutations causing long QT syndrome and identification of compound heterozygous patients. Ann Med. 2006; 38 (4): 294-304. doi: 10.1080/07853890600756065Fodstad H., Bendahhou S., Rougier J. S., Laitinen-Forsblom P.J., Barhanin J., Abriel H., Schild L., Kontula K., Swan H. Molecular characterization of two founder mutations causing long QT syndrome and identification of compound heterozygous patients. Ann Med. 2006; 38 (4): 294-304. doi: 10.1080/07853890600756065Koponen M., Havulinna A.S., Marjamaa A., Tuiskula A.M., Salomaa V., Laitinen-Forsblom P.J., Piippo K., Toivonen L., Kontula K., Viitasalo M., Swan H. Clinical and molecular genetic risk determinants in adult long QT syndrome type 1 and 2 patients: Koponen et al. Follow-up of adult LQTS patients. BMC Med Genet. 2018; 19 (1): 56. doi: 10.1186/s12881-018-0574-0Koponen M., Havulinna A.S., Marjamaa A., Tuiskula A.M., Salomaa V., Laitinen-Forsblom P.J., Piippo K., Toivonen L., Kontula K., Viitasalo M., Swan H. Clinical and molecular genetic risk determinants in adult long QT syndrome type 1 and 2 patients: Koponen et al. Follow-up of adult LQTS patients. BMC Med Genet. 2018; 19 (1): 56. doi: 10.1186/s12881-018-0574-0Maltese P.E., Orlova N., Krasikova E., Emelyanchik E., Cheremisina A., Kuscaeva A., Salmina A., Miotto R., Bonizzato A., Guerri G., Zuntini M., Nicoulina S., Bertelli M. Gene-Targeted Analysis of Clinically Diagnosed Long QT Russian Families. Int Heart J. 2017; 58 (1): 81-87. doi: 10.1536/ihj.16-133Maltese P.E., Orlova N., Krasikova E., Emelyanchik E., Cheremisina A., Kuscaeva A., Salmina A., Miotto R., Bonizzato A., Guerri G., Zuntini M., Nicoulina S., Bertelli M. Gene-Targeted Analysis of Clinically Diagnosed Long QT Russian Families. Int Heart J. 2017; 58 (1): 81-87. doi: 10.1536/ihj.16-133Chanavat V., Janin A., Millat G. A fast and cost-effective molecular diagnostic tool for genetic diseases involved in sudden cardiac death. Clin Chim Acta. 2016; 453: 80-85. doi: 10.1016/j.cca.2015.12.011Chanavat V., Janin A., Millat G. A fast and cost-effective molecular diagnostic tool for genetic diseases involved in sudden cardiac death. Clin Chim Acta. 2016; 453: 80-85. doi: 10.1016/j.cca.2015.12.011

The authors declare that there are no conflicts of interest present.