kpcczКомплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеванийComplex Issues of Cardiovascular Diseases2306-12782587-9537Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”10.17802/2306-1278-2024-13-3S-173-190kpccz-1521Research ArticleАНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР. Патологическая физиологияREVIEWS. Pathological physiologyСОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К МОДЕЛИРОВАНИЮ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И СИСТЕМНОМУ ПОИСКУ ЕЕ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ МАРКЕРОВMODELING OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION AND SEARCH FOR ITS CIRCULATING BIOMARKERShttps://orcid.org/0000-0002-1518-3888ШишковаДарья КирилловнаShishkovaDaria K.

кандидат биологических наук заведующая лабораторией молекулярной, трансляционной и цифровой медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Кемерово, Российская Федерация

PhD, Head of the Laboratory for Molecular, Translational, and Digital Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

shishkovadk@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1746-8895ФроловАлексей ВитальевичFrolovAlexey V.

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории рентгенэндоваскулярной и реконструктивной хирургии сердца и сосудов отдела хирургии сердца и сосудов федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Кемерово, Российская Федерация

MD, DSc, Senior Researcher, Laboratory for Endovascular and Reconstructive Cardiovascular Surgery, Department of Cardiovascular Surgery, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

kjerne@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6652-5745МарковаВиктория ЕвгеньевнаMarkovaVictoria E.

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной, трансляционной и цифровой медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Кемерово, Российская Федерация

MSc, Junior Researcher, Laboratory for Molecular, Translational, and Digital Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

marvika97@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0007-6734-3787МарковаЮлия ОлеговнаMarkovaYulia O.

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной, трансляционной и цифровой медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Кемерово, Российская Федерация

MSc, Junior Researcher, Laboratory for Molecular, Translational, and Digital Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

yulikmimi19@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2810-3100КаноныкинаАнастасия ЮрьевнаKanonykinaAnastasia Yu.

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной, трансляционной и цифровой медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Кемерово, Российская Федерация

MSc, Junior Researcher, Laboratory for Molecular, Translational, and Digital Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

anastasiakanonykina@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1867-6354ЛазебнаяАнастасия ИвановнаLazebnayaAnastasia I.

младший научный сотрудник лаборатории молекулярной, трансляционной и цифровой медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Кемерово, Российская Федерация

MSc, Junior Researcher, Laboratory for Molecular, Translational, and Digital Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

anastasialazebnaa2@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4146-3373МатвееваВера ГеннадьевнаMatveevaVera G.

старший научный сотрудник лаборатории клеточных технологий отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Кемерово, Российская Федерация

MD, PhD, Senior Researcher, Laboratory for Cell and Tissue Engineering, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

matveeva_vg@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0005-0683-991XТоргунаковаЕвгения АлександровнаTorgunakovaEvgenia A.

младший научный сотрудник лаборатории клеточных технологий отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Кемерово, Российская Федерация

MSc, Junior Researcher, Laboratory for Cell and Tissue Engineering, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

evgeniyatorgunakova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8679-4857КутихинАнтон ГеннадьеавичKutikhinAnton G.

доктор медицинских наук заведующий отделом экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Кемерово, Российская Федерация

MD, DSc, Head of the Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

antonkutikhin@gmail.comФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»РоссияFederal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”Russian Federation202401112024133Sприложение173190Copyright © Шишкова Д.К., Фролов А.В., Маркова В.Е., Маркова Ю.О., Каноныкина А.Ю., Лазебная А.И., Матвеева В.Г., Торгунакова Е.А., Кутихин А.Г., 20242024Шишкова Д.К., Фролов А.В., Маркова В.Е., Маркова Ю.О., Каноныкина А.Ю., Лазебная А.И., Матвеева В.Г., Торгунакова Е.А., Кутихин А.Г.Shishkova D.K., Frolov A.V., Markova V.E., Markova Y.O., Kanonykina A.Y., Lazebnaya A.I., Matveeva V.G., Torgunakova E.A., Kutikhin A.G.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nii-kpssz.com/jour/article/view/1521Основные положения

Основные положения

 

 

Резюме

Резюме

Несмотря на высокую клиническую актуальность применительно к ряду острых (COVID-19, сепсис, полиорганная недостаточность) и хронических (артериальная гипертензия, синдром старческой астении, тромбоз глубоких вен) состояний и прямое влияние на развитие неблагоприятного исхода, понятие о дисфункции эндотелия остается размытым. С учетом различных пусковых факторов, механизмов развития, молекулярных признаков и патологических последствий целесообразно классифицировать дисфункцию эндотелия как типовой патологический процесс на три вида в зависимости от ведущего звена патогенеза: провоспалительную, вазоспастическую и протромботическую. За исключением гемостатически активных высокомолекулярных мультимеров фактора фон Виллебранда, сопровождающих развитие протромботической дисфункции эндотелия при COVID-19, надежные и клинически применимые циркулирующие маркеры дисфункции эндотелия остаются неизвестными, что существенно осложняет изучение способов ее терапевтической коррекции. В данном обзоре рассматриваются подходы к моделированию указанных вариантов дисфункции эндотелия на клеточных культурах и животных моделях, а также клинические сценарии верификации ее потенциальных маркеров, выявляемых в эксперименте. В качестве модельных триггеров провоспалительной дисфункции эндотелия in vitro оптимально использовать митомицин С, кальципротеиновые частицы, липополисахарид и свободные жирные кислоты, вазоспастической дисфункции – ингибиторы эндотелиальной NO-синтазы, протромботической дисфункции – S1-субъединицу Spike-белка SARS-CoV-2 или ее рецептор-связывающий домен. Для моделирования провоспалительной дисфункции эндотелия in vivo предлагается использовать митомицин С, вазоспастической дисфункции – крыс с наследственной базальной и индуцируемой стрессом артериальной гипертензией, протромботической дисфункции – внутривенное введение S1-субъединицы или ее рецептор-связывающего домена трансгенным мышам, экспрессирующим человеческий рецептор ACE2 (K18-hACE2). Системный поиск маркеров дисфункции эндотелия основывается на поэтапном масс-спектрометрическом профилировании и дот-блот-профилировании (либо мультиплексном иммунофлуоресцентном анализе на основе магнитных микросфер) клеточного секретома (в бессывороточной культуральной среде) и сыворотки крови (после ее фракционирования и удаления высокомолекулярных белков и надмолекулярных комплексов) с последующей верификацией отобранных маркеров методом иммуноферментного анализа.

Highlights

Highlights

 

 

Abstract

Abstract

Despite its high clinical relevance to a range of acute (COVID-19, sepsis, multiple organ failure) and chronic (arterial hypertension, frailty syndrome, deep vein thrombosis) conditions and its direct impact on the development of adverse outcomes, the concept of endothelial dysfunction remains rather vague. Considering the various triggers, development mechanisms, molecular markers, and pathological consequences, it is reasonable to classify endothelial dysfunction as a typical pathological process into three types, determined by the leading pathogenetic factor: proinflammatory, vasospastic, and prothrombotic. Except for the hemostatically active high-molecular-weight multimers of von Willebrand factor accompanying the development of prothrombotic endothelial dysfunction in COVID-19, reliable and clinically applicable circulating markers of endothelial dysfunction remain unknown, significantly complicating the study of therapeutic correction methods. This review discusses approaches to modeling these types of endothelial dysfunction in cell cultures and animal models, as well as clinical scenarios for verifying potential markers identified in experiments. For modeling proinflammatory endothelial dysfunction in vitro, it is optimal to use mitomycin C, calciprotein particles, lipopolysaccharide, and palmitic acid; for vasospastic dysfunction – endothelial NO synthase inhibitors; for prothrombotic dysfunction – the S1 subunit of the SARS-CoV-2 Spike protein or its receptor-binding domain. For modeling proinflammatory endothelial dysfunction in vivo, mitomycin C is proposed; for vasospastic dysfunction – rats with hereditary baseline and stress-induced arterial hypertension; for prothrombotic dysfunction – intravenous administration of the S1 subunit or its receptor-binding domain to transgenic mice expressing the human ACE2 receptor (K18-hACE2). The systematic search for markers of endothelial dysfunction is based on step-by-step mass spectrometric profiling and dot-blot profiling (or multiplex immunofluorescent assay based on magnetic microspheres) of the cellular secretome (in serum-free culture medium) and blood serum (after fractionation and removal of high-molecular-weight proteins and supramolecular complexes), followed by verification of the selected markers using enzyme-linked immunosorbent assay.

Эндотелиальные клеткиДисфункция эндотелияЦиркулирующие маркерыМасс-спектрометрияДот-блотМультиплексный анализИммуноферментный анализEndothelial cellsEndothelial dysfunctionCirculating biomarkersMass spectrometryDot blottingMulti-analyte profiling technologyEnzyme-linked immunosorbent assayИсследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда № 24-65-00039 «Идентификация циркулирующего маркера провоспалительной дисфункции эндотелия в контексте гетерогенности эндотелиальных клеток», https://rscf.ru/project/24-65-00039/.This research was funded by the Russian Science Foundation, grant number 24-65-00039 “Identification of circulating endothelial dysfunction marker in context of endothelial heterogeneity” (Daria Shishkova), https://rscf.ru/project/24-65-00039/.ReferencesCahill P.A., Redmond E.M. Vascular endothelium - Gatekeeper of vessel health. Atherosclerosis. 2016;248:97-109. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.03.007.Cahill P.A., Redmond E.M. Vascular endothelium - Gatekeeper of vessel health. Atherosclerosis. 2016;248:97-109. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.03.007.Trimm E., Red-Horse K. Vascular endothelial cell development and diversity. Nat Rev Cardiol. 2023;20(3):197-210. doi: 10.1038/s41569-022-00770-1.Trimm E., Red-Horse K. Vascular endothelial cell development and diversity. Nat Rev Cardiol. 2023;20(3):197-210. doi: 10.1038/s41569-022-00770-1.Gimbrone M.A.Jr., García-Cardeña .G. Endothelial Cell Dysfunction and the Pathobiology of Atherosclerosis. Circ Res. 2016;118(4):620-36. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301.Gimbrone M.A.Jr., García-Cardeña .G. Endothelial Cell Dysfunction and the Pathobiology of Atherosclerosis. Circ Res. 2016;118(4):620-36. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301.Ungvari Z., Tarantini S., Kiss T., Wren J.D., Giles C.B., Griffin C.T., Murfee W.L., Pacher P., Csiszar A. Endothelial dysfunction and angiogenesis impairment in the ageing vasculature. Nat Rev Cardiol. 2018;15(9):555-565. doi: 10.1038/s41569-018-0030-z.Ungvari Z., Tarantini S., Kiss T., Wren J.D., Giles C.B., Griffin C.T., Murfee W.L., Pacher P., Csiszar A. Endothelial dysfunction and angiogenesis impairment in the ageing vasculature. Nat Rev Cardiol. 2018;15(9):555-565. doi: 10.1038/s41569-018-0030-z.Evans P.C., Rainger G.E., Mason J.C., Guzik T.J., Osto E., Stamataki Z., Neil D., Hoefer I.E., Fragiadaki M., Waltenberger J., Weber C., Bochaton-Piallat M.L., Bäck M. Endothelial dysfunction in COVID-19: a position paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science. Cardiovasc Res. 2020;116(14):2177-2184. doi: 10.1093/cvr/cvaa230.Evans P.C., Rainger G.E., Mason J.C., Guzik T.J., Osto E., Stamataki Z., Neil D., Hoefer I.E., Fragiadaki M., Waltenberger J., Weber C., Bochaton-Piallat M.L., Bäck M. Endothelial dysfunction in COVID-19: a position paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science. Cardiovasc Res. 2020;116(14):2177-2184. doi: 10.1093/cvr/cvaa230.Bonaventura A., Vecchié A., Dagna L., Martinod K., Dixon D.L., Van Tassell B.W., Dentali F., Montecucco F., Massberg S., Levi M., Abbate A. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021;21(5):319-329. doi: 10.1038/s41577-021-00536-9.Bonaventura A., Vecchié A., Dagna L., Martinod K., Dixon D.L., Van Tassell B.W., Dentali F., Montecucco F., Massberg S., Levi M., Abbate A. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021;21(5):319-329. doi: 10.1038/s41577-021-00536-9.Kutikhin A.G., Shishkova D.K., Velikanova E.A., Sinitsky M.Y., Sinitskaya A.V., Markova V.E. Endothelial Dysfunction in the Context of Blood-Brain Barrier Modeling. J Evol Biochem Physiol. 2022;58(3):781-806. doi: 10.1134/S0022093022030139.Kutikhin A.G., Shishkova D.K., Velikanova E.A., Sinitsky M.Y., Sinitskaya A.V., Markova V.E. Endothelial Dysfunction in the Context of Blood-Brain Barrier Modeling. J Evol Biochem Physiol. 2022;58(3):781-806. doi: 10.1134/S0022093022030139.Segers V.F.M., Bringmans T., De Keulenaer G.W.. Endothelial dysfunction at the cellular level in three dimensions: severity, acuteness, and distribution. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2023;325(2):H398-H413. doi: 10.1152/ajpheart.00256.2023.Segers V.F.M., Bringmans T., De Keulenaer G.W.. Endothelial dysfunction at the cellular level in three dimensions: severity, acuteness, and distribution. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2023;325(2):H398-H413. doi: 10.1152/ajpheart.00256.2023.Baaten C.C.F.M.J., Vondenhoff S., Noels H. Endothelial Cell Dysfunction and Increased Cardiovascular Risk in Patients With Chronic Kidney Disease. Circ Res. 2023;132(8):970-992. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.321752.Baaten C.C.F.M.J., Vondenhoff S., Noels H. Endothelial Cell Dysfunction and Increased Cardiovascular Risk in Patients With Chronic Kidney Disease. Circ Res. 2023;132(8):970-992. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.321752.Kozlov S., Okhota S., Avtaeva Y., Melnikov I., Matroze E., Gabbasov Z. Von Willebrand factor in diagnostics and treatment of cardiovascular disease: Recent advances and prospects. Front Cardiovasc Med. 2022;9:1038030. doi: 10.3389/fcvm.2022.1038030.Kozlov S., Okhota S., Avtaeva Y., Melnikov I., Matroze E., Gabbasov Z. Von Willebrand factor in diagnostics and treatment of cardiovascular disease: Recent advances and prospects. Front Cardiovasc Med. 2022;9:1038030. doi: 10.3389/fcvm.2022.1038030.Okhota S., Melnikov I., Avtaeva Y., Kozlov S., Gabbasov Z. Shear Stress-Induced Activation of von Willebrand Factor and Cardiovascular Pathology. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7804. doi: 10.3390/ijms21207804.Okhota S., Melnikov I., Avtaeva Y., Kozlov S., Gabbasov Z. Shear Stress-Induced Activation of von Willebrand Factor and Cardiovascular Pathology. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7804. doi: 10.3390/ijms21207804.Авдонин П.П., Цветаева Н.В., Гончаров Н.В., Рыбакова Е.Ю., Труфанов С.К., Цитрина А.А., Авдонин П.В. Фактор Виллебранда в норме и при патологии. Биологические мембраны. 2021;38(4):237-256. doi: 10.31857/S0233475521040034.Avdonin P.P., Tsvetaeva N.V., Goncharov N.V., Rybakova E.Yu., Trufanov S.K., Tsitrina A.A., Avdonin P.V. Von willebrand factor in health and disease. Biologiceskie membrany. 2021;38(4):237-256. doi: 10.31857/S0233475521040034 (In Russian)Alexander Y., Osto E., Schmidt-Trucksäss A., Shechter M., Trifunovic D., Duncker D.J., Aboyans V., Bäck M., Badimon L., Cosentino F., De Carlo M., Dorobantu M., Harrison D.G., Guzik T.J., Hoefer I., Morris P.D., Norata G.D., Suades R., Taddei S., Vilahur G., Waltenberger J., Weber C., Wilkinson F., Bochaton-Piallat M.L., Evans P.C. Endothelial function in cardiovascular medicine: a consensus paper of the European Society of Cardiology Working Groups on Atherosclerosis and Vascular Biology, Aorta and Peripheral Vascular Diseases, Coronary Pathophysiology and Microcirculation, and Thrombosis. Cardiovasc Res. 2021;117(1):29-42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085.Alexander Y., Osto E., Schmidt-Trucksäss A., Shechter M., Trifunovic D., Duncker D.J., Aboyans V., Bäck M., Badimon L., Cosentino F., De Carlo M., Dorobantu M., Harrison D.G., Guzik T.J., Hoefer I., Morris P.D., Norata G.D., Suades R., Taddei S., Vilahur G., Waltenberger J., Weber C., Wilkinson F., Bochaton-Piallat M.L., Evans P.C. Endothelial function in cardiovascular medicine: a consensus paper of the European Society of Cardiology Working Groups on Atherosclerosis and Vascular Biology, Aorta and Peripheral Vascular Diseases, Coronary Pathophysiology and Microcirculation, and Thrombosis. Cardiovasc Res. 2021;117(1):29-42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085.Donato A.J., Machin D.R., Lesniewski L.A. Mechanisms of Dysfunction in the Aging Vasculature and Role in Age-Related Disease. Circ Res. 2018;123(7):825-848. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.312563.Donato A.J., Machin D.R., Lesniewski L.A. Mechanisms of Dysfunction in the Aging Vasculature and Role in Age-Related Disease. Circ Res. 2018;123(7):825-848. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.312563.Bloom S.I., Islam M.T., Lesniewski L.A., Donato A.J. Mechanisms and consequences of endothelial cell senescence. Nat Rev Cardiol. 2023;20(1):38-51. doi: 10.1038/s41569-022-00739-0.Bloom S.I., Islam M.T., Lesniewski L.A., Donato A.J. Mechanisms and consequences of endothelial cell senescence. Nat Rev Cardiol. 2023;20(1):38-51. doi: 10.1038/s41569-022-00739-0.Kutikhin A.G., Velikanova E.A., Mukhamadiyarov R.A., Glushkova T.V., Borisov V.V., Matveeva V.G., Antonova L.V., Filip'ev D.E., Golovkin A.S., Shishkova D.K., Burago A.Y., Frolov A.V., Dolgov V.Y., Efimova O.S., Popova A.N., Malysheva V.Y., Vladimirov A.A., Sozinov S.A., Ismagilov Z.R., Russakov D.M., Lomzov A.A., Pyshnyi D.V., Gutakovsky A.K., Zhivodkov Y.A., Demidov E.A., Peltek S.E., Dolganyuk V.F., Babich O.O., Grigoriev E.V., Brusina E.B., Barbarash O.L., Yuzhalin A.E. Apoptosis-mediated endothelial toxicity but not direct calcification or functional changes in anti-calcification proteins defines pathogenic effects of calcium phosphate bions. Sci Rep. 2016;6:27255. doi: 10.1038/srep27255.Kutikhin A.G., Velikanova E.A., Mukhamadiyarov R.A., Glushkova T.V., Borisov V.V., Matveeva V.G., Antonova L.V., Filip'ev D.E., Golovkin A.S., Shishkova D.K., Burago A.Y., Frolov A.V., Dolgov V.Y., Efimova O.S., Popova A.N., Malysheva V.Y., Vladimirov A.A., Sozinov S.A., Ismagilov Z.R., Russakov D.M., Lomzov A.A., Pyshnyi D.V., Gutakovsky A.K., Zhivodkov Y.A., Demidov E.A., Peltek S.E., Dolganyuk V.F., Babich O.O., Grigoriev E.V., Brusina E.B., Barbarash O.L., Yuzhalin A.E. Apoptosis-mediated endothelial toxicity but not direct calcification or functional changes in anti-calcification proteins defines pathogenic effects of calcium phosphate bions. Sci Rep. 2016;6:27255. doi: 10.1038/srep27255.Shishkova D., Markova V., Sinitsky M., Tsepokina A., Velikanova E., Bogdanov L., Glushkova T., Kutikhin A. Calciprotein Particles Cause Endothelial Dysfunction under Flow. Int J Mol Sci. 2020;21(22):8802. doi: 10.3390/ijms21228802.Shishkova D., Markova V., Sinitsky M., Tsepokina A., Velikanova E., Bogdanov L., Glushkova T., Kutikhin A. Calciprotein Particles Cause Endothelial Dysfunction under Flow. Int J Mol Sci. 2020;21(22):8802. doi: 10.3390/ijms21228802.Shishkova D.K., Velikanova E.A., Bogdanov L.A., Sinitsky M.Y., Kostyunin A.E., Tsepokina A.V., Gruzdeva O.V., Mironov A.V., Mukhamadiyarov R.A., Glushkova T.V., Krivkina E.O., Matveeva V.G., Hryachkova O.N., Markova V.E., Dyleva Y.A., Belik E.V., Frolov A.V., Shabaev A.R., Efimova O.S., Popova A.N., Malysheva V.Y., Kolmykov R.P., Sevostyanov O.G., Russakov D.M., Dolganyuk V.F., Gutakovsky A.K., Zhivodkov Y.A., Kozhukhov A.S., Brusina E.B., Ismagilov Z.R., Barbarash O.L., Yuzhalin A.E., Kutikhin A.G. Calciprotein Particles Link Disturbed Mineral Homeostasis with Cardiovascular Disease by Causing Endothelial Dysfunction and Vascular Inflammation. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12458. doi: 10.3390/ijms222212458.Shishkova D.K., Velikanova E.A., Bogdanov L.A., Sinitsky M.Y., Kostyunin A.E., Tsepokina A.V., Gruzdeva O.V., Mironov A.V., Mukhamadiyarov R.A., Glushkova T.V., Krivkina E.O., Matveeva V.G., Hryachkova O.N., Markova V.E., Dyleva Y.A., Belik E.V., Frolov A.V., Shabaev A.R., Efimova O.S., Popova A.N., Malysheva V.Y., Kolmykov R.P., Sevostyanov O.G., Russakov D.M., Dolganyuk V.F., Gutakovsky A.K., Zhivodkov Y.A., Kozhukhov A.S., Brusina E.B., Ismagilov Z.R., Barbarash O.L., Yuzhalin A.E., Kutikhin A.G. Calciprotein Particles Link Disturbed Mineral Homeostasis with Cardiovascular Disease by Causing Endothelial Dysfunction and Vascular Inflammation. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12458. doi: 10.3390/ijms222212458.Shishkova D, Lobov A., Zainullina B., Matveeva V., Markova V., Sinitskaya A., Velikanova E., Sinitsky M., Kanonykina A., Dyleva Y., Kutikhin A. Calciprotein Particles Cause Physiologically Significant Pro-Inflammatory Response in Endothelial Cells and Systemic Circulation. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14941. doi: 10.3390/ijms232314941.Shishkova D, Lobov A., Zainullina B., Matveeva V., Markova V., Sinitskaya A., Velikanova E., Sinitsky M., Kanonykina A., Dyleva Y., Kutikhin A. Calciprotein Particles Cause Physiologically Significant Pro-Inflammatory Response in Endothelial Cells and Systemic Circulation. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14941. doi: 10.3390/ijms232314941.Shishkova D., Lobov A., Repkin E., Markova V., Markova Y., Sinitskaya A., Sinitsky M., Kondratiev E., Torgunakova E., Kutikhin A. Calciprotein Particles Induce Cellular Compartment-Specific Proteome Alterations in Human Arterial Endothelial Cells. J Cardiovasc Dev Dis. 2023;11(1):5. doi: 10.3390/jcdd11010005.Shishkova D., Lobov A., Repkin E., Markova V., Markova Y., Sinitskaya A., Sinitsky M., Kondratiev E., Torgunakova E., Kutikhin A. Calciprotein Particles Induce Cellular Compartment-Specific Proteome Alterations in Human Arterial Endothelial Cells. J Cardiovasc Dev Dis. 2023;11(1):5. doi: 10.3390/jcdd11010005.Sinitsky M., Repkin E., Sinitskaya A., Markova V., Shishkova D., Barbarash O. Proteomic Profiling of Endothelial Cells Exposed to Mitomycin C: Key Proteins and Pathways Underlying Genotoxic Stress-Induced Endothelial Dysfunction. Int J Mol Sci. 2024;25(7):4044. doi: 10.3390/ijms25074044.Sinitsky M., Repkin E., Sinitskaya A., Markova V., Shishkova D., Barbarash O. Proteomic Profiling of Endothelial Cells Exposed to Mitomycin C: Key Proteins and Pathways Underlying Genotoxic Stress-Induced Endothelial Dysfunction. Int J Mol Sci. 2024;25(7):4044. doi: 10.3390/ijms25074044.Faure E., Equils O., Sieling P.A., Thomas L., Zhang F.X., Kirschning C.J., Polentarutti N., Muzio M., Arditi M. Bacterial lipopolysaccharide activates NF-kappaB through toll-like receptor 4 (TLR-4) in cultured human dermal endothelial cells. Differential expression of TLR-4 and TLR-2 in endothelial cells. J Biol Chem. 2000;275(15):11058-63. doi: 10.1074/jbc.275.15.11058.Faure E., Equils O., Sieling P.A., Thomas L., Zhang F.X., Kirschning C.J., Polentarutti N., Muzio M., Arditi M. Bacterial lipopolysaccharide activates NF-kappaB through toll-like receptor 4 (TLR-4) in cultured human dermal endothelial cells. Differential expression of TLR-4 and TLR-2 in endothelial cells. J Biol Chem. 2000;275(15):11058-63. doi: 10.1074/jbc.275.15.11058.Hansen C., Olsen K., Pilegaard H., Bangsbo J, Gliemann L., Hellsten Y. High metabolic substrate load induces mitochondrial dysfunction in rat skeletal muscle microvascular endothelial cells. Physiol Rep. 2021;9(14):e14855. doi: 10.14814/phy2.14855.Hansen C., Olsen K., Pilegaard H., Bangsbo J, Gliemann L., Hellsten Y. High metabolic substrate load induces mitochondrial dysfunction in rat skeletal muscle microvascular endothelial cells. Physiol Rep. 2021;9(14):e14855. doi: 10.14814/phy2.14855.Verweij J., Kerpel-Fronius S., Stuurman M, van Triet A.J., van Hattum L., de Vries J., Pinedo H.M. Mitomycin C-induced organ toxicity in Wistar rats: a study with special focus on the kidney. J Cancer Res Clin Oncol. 1988;114(2):137-41. doi: 10.1007/BF00417827.Verweij J., Kerpel-Fronius S., Stuurman M, van Triet A.J., van Hattum L., de Vries J., Pinedo H.M. Mitomycin C-induced organ toxicity in Wistar rats: a study with special focus on the kidney. J Cancer Res Clin Oncol. 1988;114(2):137-41. doi: 10.1007/BF00417827.Fang Y.P., Hu P.Y., Huang Y.B. Diminishing the side effect of mitomycin C by using pH-sensitive liposomes: in vitro characterization and in vivo pharmacokinetics. Drug Des Devel Ther. 2018;12:159-169. doi: 10.2147/DDDT.S150201.Fang Y.P., Hu P.Y., Huang Y.B. Diminishing the side effect of mitomycin C by using pH-sensitive liposomes: in vitro characterization and in vivo pharmacokinetics. Drug Des Devel Ther. 2018;12:159-169. doi: 10.2147/DDDT.S150201.Ferrucci L., Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018;15(9):505-522. doi: 10.1038/s41569-018-0064-2.Ferrucci L., Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018;15(9):505-522. doi: 10.1038/s41569-018-0064-2.Franceschi C., Garagnani P., Parini P, Giuliani C., Santoro A. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):576-590. doi: 10.1038/s41574-018-0059-4.Franceschi C., Garagnani P., Parini P, Giuliani C., Santoro A. Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):576-590. doi: 10.1038/s41574-018-0059-4.Walker K.A., Basisty N., Wilson D.M. 3rd, Ferrucci L. Connecting aging biology and inflammation in the omics era. J Clin Invest. 2022;132(14):e158448. doi: 10.1172/JCI158448.Walker K.A., Basisty N., Wilson D.M. 3rd, Ferrucci L. Connecting aging biology and inflammation in the omics era. J Clin Invest. 2022;132(14):e158448. doi: 10.1172/JCI158448.Violi F., Cammisotto V., Bartimoccia S., Pignatelli P., Carnevale R., Nocella C. Gut-derived low-grade endotoxaemia, atherothrombosis and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2023;20(1):24-37. doi: 10.1038/s41569-022-00737-2.Violi F., Cammisotto V., Bartimoccia S., Pignatelli P., Carnevale R., Nocella C. Gut-derived low-grade endotoxaemia, atherothrombosis and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2023;20(1):24-37. doi: 10.1038/s41569-022-00737-2.Wang B., Han J., Elisseeff J.H., Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024 Apr 23. doi: 10.1038/s41580-024-00727-x. Online ahead of print.Wang B., Han J., Elisseeff J.H., Demaria M. The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024 Apr 23. doi: 10.1038/s41580-024-00727-x. Online ahead of print.Libby P., Buring J.E., Badimon L., Hansson G.K., Deanfield J., Bittencourt M.S., Tokgözoğlu L., Lewis E.F. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):56. doi: 10.1038/s41572-019-0.Libby P., Buring J.E., Badimon L., Hansson G.K., Deanfield J., Bittencourt M.S., Tokgözoğlu L., Lewis E.F. Atherosclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):56. doi: 10.1038/s41572-019-0.Sandoo A., van Zanten J.J., Metsios G.S., Carroll D., Kitas G.D. The endothelium and its role in regulating vascular tone. Open Cardiovasc Med J. 2010;4:302-12. doi: 10.2174/1874192401004010302.Sandoo A., van Zanten J.J., Metsios G.S., Carroll D., Kitas G.D. The endothelium and its role in regulating vascular tone. Open Cardiovasc Med J. 2010;4:302-12. doi: 10.2174/1874192401004010302.Cyr A.R., Huckaby L.V., Shiva S.S., Zuckerbraun B.S. Nitric Oxide and Endothelial Dysfunction. Crit Care Clin. 2020 =;36(2):307-321. doi: 10.1016/j.ccc.2019.12.009.Cyr A.R., Huckaby L.V., Shiva S.S., Zuckerbraun B.S. Nitric Oxide and Endothelial Dysfunction. Crit Care Clin. 2020 =;36(2):307-321. doi: 10.1016/j.ccc.2019.12.009.Förstermann U., Sessa W.C. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7):829-37, 837a-837d. doi: 10.1093/eurheartj/ehr304.Förstermann U., Sessa W.C. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7):829-37, 837a-837d. doi: 10.1093/eurheartj/ehr304.Farah C., Michel L.Y.M., Balligand J.L. Nitric oxide signalling in cardiovascular health and disease. Nat Rev Cardiol. 2018;15(5):292-316. doi: 10.1038/nrcardio.2017.224.Farah C., Michel L.Y.M., Balligand J.L. Nitric oxide signalling in cardiovascular health and disease. Nat Rev Cardiol. 2018;15(5):292-316. doi: 10.1038/nrcardio.2017.224.Ryazanova M.A., Plekanchuk V.S., Prokudina O.I., Makovka Y.V., Alekhina T.A., Redina O.E., Markel A.L. Animal Models of Hypertension (ISIAH Rats), Catatonia (GC Rats), and Audiogenic Epilepsy (PM Rats) Developed by Breeding. Biomedicines. 2023;11(7):1814. doi: 10.3390/biomedicines11071814.Ryazanova M.A., Plekanchuk V.S., Prokudina O.I., Makovka Y.V., Alekhina T.A., Redina O.E., Markel A.L. Animal Models of Hypertension (ISIAH Rats), Catatonia (GC Rats), and Audiogenic Epilepsy (PM Rats) Developed by Breeding. Biomedicines. 2023;11(7):1814. doi: 10.3390/biomedicines11071814.Higashi Y., Kihara Y., Noma K. Endothelial dysfunction and hypertension in aging. Hypertens Res. 2012;35(11):1039-47. doi: 10.1038/hr.2012.138.Higashi Y., Kihara Y., Noma K. Endothelial dysfunction and hypertension in aging. Hypertens Res. 2012;35(11):1039-47. doi: 10.1038/hr.2012.138.Ambrosino P., Bachetti T., D'Anna S.E., Galloway B., Bianco A., D'Agnano V, Papa A., Motta A., Perrotta F., Maniscalco M. Mechanisms and Clinical Implications of Endothelial Dysfunction in Arterial Hypertension. J Cardiovasc Dev Dis. 2022;9(5):136. doi: 10.3390/jcdd9050136.Ambrosino P., Bachetti T., D'Anna S.E., Galloway B., Bianco A., D'Agnano V, Papa A., Motta A., Perrotta F., Maniscalco M. Mechanisms and Clinical Implications of Endothelial Dysfunction in Arterial Hypertension. J Cardiovasc Dev Dis. 2022;9(5):136. doi: 10.3390/jcdd9050136.Yap C., Mieremet A., de Vries C.J.M., Micha D., de Waard V. Six Shades of Vascular Smooth Muscle Cells Illuminated by KLF4 (Kruppel-Like Factor 4). Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(11):2693-2707. doi: 10.1161/ATVBAHA.121.316600.Yap C., Mieremet A., de Vries C.J.M., Micha D., de Waard V. Six Shades of Vascular Smooth Muscle Cells Illuminated by KLF4 (Kruppel-Like Factor 4). Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(11):2693-2707. doi: 10.1161/ATVBAHA.121.316600.Lin P.K., Davis G.E. Extracellular Matrix Remodeling in Vascular Disease: Defining Its Regulators and Pathological Influence. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2023;43(9):1599-1616. doi: 10.1161/ATVBAHA.123.318237.Lin P.K., Davis G.E. Extracellular Matrix Remodeling in Vascular Disease: Defining Its Regulators and Pathological Influence. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2023;43(9):1599-1616. doi: 10.1161/ATVBAHA.123.318237.Sutton N.R., Malhotra R., St Hilaire C., Aikawa E., Blumenthal R.S., Gackenbach G., Goyal P., Johnson A., Nigwekar S.U., Shanahan C.M., Towler D.A., Wolford B.N., Chen Y. Molecular Mechanisms of Vascular Health: Insights From Vascular Aging and Calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2023;43(1):15-29. doi: 10.1161/ATVBAHA.122.317332.Sutton N.R., Malhotra R., St Hilaire C., Aikawa E., Blumenthal R.S., Gackenbach G., Goyal P., Johnson A., Nigwekar S.U., Shanahan C.M., Towler D.A., Wolford B.N., Chen Y. Molecular Mechanisms of Vascular Health: Insights From Vascular Aging and Calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2023;43(1):15-29. doi: 10.1161/ATVBAHA.122.317332.Pilard M., Ollivier E.L., Gourdou-Latyszenok V., Couturaud F., Lemarié C.A. Endothelial Cell Phenotype, a Major Determinant of Venous Thrombo-Inflammation. Front Cardiovasc Med. 2022;9:864735. doi: 10.3389/fcvm.2022.864735.Pilard M., Ollivier E.L., Gourdou-Latyszenok V., Couturaud F., Lemarié C.A. Endothelial Cell Phenotype, a Major Determinant of Venous Thrombo-Inflammation. Front Cardiovasc Med. 2022;9:864735. doi: 10.3389/fcvm.2022.864735.Poredos P., Jezovnik M.K. Endothelial Dysfunction and Venous Thrombosis. Angiology. 2018;69(7):564-567. doi: 10.1177/0003319717732238.Poredos P., Jezovnik M.K. Endothelial Dysfunction and Venous Thrombosis. Angiology. 2018;69(7):564-567. doi: 10.1177/0003319717732238.Wang M., Hao H., Leeper N.J., Zhu L.; Early Career Committee. Thrombotic Regulation From the Endothelial Cell Perspectives. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(6):e90-e95. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.310367.Wang M., Hao H., Leeper N.J., Zhu L.; Early Career Committee. Thrombotic Regulation From the Endothelial Cell Perspectives. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(6):e90-e95. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.310367.Robles J.P., Zamora M., Adan-Castro E., Siqueiros-Marquez L., Martinez de la Escalera G., Clapp C. The spike protein of SARS-CoV-2 induces endothelial inflammation through integrin alpha5beta1 and NF-kappaB signaling. J Biol Chem. 2022;298(3):101695. doi: 10.1016/j.jbc.2022.101695.Robles J.P., Zamora M., Adan-Castro E., Siqueiros-Marquez L., Martinez de la Escalera G., Clapp C. The spike protein of SARS-CoV-2 induces endothelial inflammation through integrin alpha5beta1 and NF-kappaB signaling. J Biol Chem. 2022;298(3):101695. doi: 10.1016/j.jbc.2022.101695.Montezano A.C., Camargo L.L., Mary S., Neves K.B., Rios F.J., Stein R., Lopes R.A., Beattie W., Thomson J., Herder V., Szemiel A.M., McFarlane S., Palmarini M., Touyz R.M. SARS-CoV-2 spike protein induces endothelial inflammation via ACE2 independently of viral replication. Sci Rep. 2023;13(1):14086. doi: 10.1038/s41598-023-41115-3.Montezano A.C., Camargo L.L., Mary S., Neves K.B., Rios F.J., Stein R., Lopes R.A., Beattie W., Thomson J., Herder V., Szemiel A.M., McFarlane S., Palmarini M., Touyz R.M. SARS-CoV-2 spike protein induces endothelial inflammation via ACE2 independently of viral replication. Sci Rep. 2023;13(1):14086. doi: 10.1038/s41598-023-41115-3.Winkler E.S., Bailey A.L., Kafai N.M., Nair S., McCune B.T., Yu J., Fox J.M., Chen R.E., Earnest J.T., Keeler S.P., Ritter J.H., Kang L.I., Dort S., Robichaud A., Head R., Holtzman M.J., Diamond M.S. SARS-CoV-2 infection of human ACE2-transgenic mice causes severe lung inflammation and impaired function. Nat Immunol. 2020;21(11):1327-1335. doi: 10.1038/s41590-020-0778-2.Winkler E.S., Bailey A.L., Kafai N.M., Nair S., McCune B.T., Yu J., Fox J.M., Chen R.E., Earnest J.T., Keeler S.P., Ritter J.H., Kang L.I., Dort S., Robichaud A., Head R., Holtzman M.J., Diamond M.S. SARS-CoV-2 infection of human ACE2-transgenic mice causes severe lung inflammation and impaired function. Nat Immunol. 2020;21(11):1327-1335. doi: 10.1038/s41590-020-0778-2.Dong W., Mead H., Tian L., Park J.G., Garcia J.I., Jaramillo S., Barr T., Kollath D.S., Coyne V.K., Stone N.E., Jones A., Zhang J., Li A., Wang L.S., Milanes-Yearsley M., Torrelles J.B., Martinez-Sobrido L., Keim P.S., Barker B.M., Caligiuri M.A., Yu J. The K18-Human ACE2 Transgenic Mouse Model Recapitulates Non-severe and Severe COVID-19 in Response to an Infectious Dose of the SARS-CoV-2 Virus. J Virol. 2022;96(1):e0096421. doi: 10.1128/JVI.00964-21.Dong W., Mead H., Tian L., Park J.G., Garcia J.I., Jaramillo S., Barr T., Kollath D.S., Coyne V.K., Stone N.E., Jones A., Zhang J., Li A., Wang L.S., Milanes-Yearsley M., Torrelles J.B., Martinez-Sobrido L., Keim P.S., Barker B.M., Caligiuri M.A., Yu J. The K18-Human ACE2 Transgenic Mouse Model Recapitulates Non-severe and Severe COVID-19 in Response to an Infectious Dose of the SARS-CoV-2 Virus. J Virol. 2022;96(1):e0096421. doi: 10.1128/JVI.00964-21.Gao Y., Galis Z.S. Exploring the Role of Endothelial Cell Resilience in Cardiovascular Health and Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(1):179-185. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.314346.Gao Y., Galis Z.S. Exploring the Role of Endothelial Cell Resilience in Cardiovascular Health and Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(1):179-185. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.314346.Tombor L.S., Dimmeler S. Why is endothelial resilience key to maintain cardiac health? Basic Res Cardiol. 2022;117(1):35. doi: 10.1007/s00395-022-00941-8.Tombor L.S., Dimmeler S. Why is endothelial resilience key to maintain cardiac health? Basic Res Cardiol. 2022;117(1):35. doi: 10.1007/s00395-022-00941-8.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.