kpcczКомплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеванийComplex Issues of Cardiovascular Diseases2306-12782587-9537Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”10.17802/2306-1278-2024-13-4S-97-106kpccz-1542Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Патологическая физиологияORIGINAL STUDIES. Pathological physiologyМОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ОТВЕТ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК НА ВОЗДЕЙСТВИЕ ДОКСОРУБИЦИНА: РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ IN VITRO И IN VIVOMOLECULAR GENETIC RESPONSE OF ENDOTHELIAL CELLS TO DOXORUBICIN EXPOSURE: RESULTS OF IN VITRO AND IN VIVO STUDYhttps://orcid.org/0000-0002-4467-8732СиницкаяАнна ВикторовнаSinitskayaAnna V.

кандидат биологических наук старший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

PhD, Senior Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation

annacepokina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9714-4080ХуторнаяМария ВладимировнаKhutornayaMariya V.

кандидат биологических наук научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

PhD, Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation

masha_hut@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6620-5960ХрячковаОксана НиколаевнаHryachkovaOksana N.

кандидат биологических наук научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

PhD, Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation

oksana_hryachkova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7388-356XПоддубнякАлена ОлеговнаPoddubnyakAlena O.

лаборант-исследователь лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

Laboratory Research Assistant at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation

alyona.poddubnyak@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-0747-2495АсановМаксим АйдаровичAsanovMaxim A.

младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation

asmaks988@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0008-8957-5041КлюеваАнастасия АлександровнаKluevaAnastasia A.

младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation

https://orcid.org/0000-0002-4824-2418СиницкийМаксим ЮрьевичSinitskyMaxim Yu.

кандидат биологических наук заведующий лабораторией геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

PhD, Head of the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russian Federation

max-sinitsky@rambler.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»РоссияFederal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”Russian Federation202428122024134S97106Copyright © Синицкая А.В., Хуторная М.В., Хрячкова О.Н., Поддубняк А.О., Асанов М.А., Клюева А.А., Синицкий М.Ю., 20252025Синицкая А.В., Хуторная М.В., Хрячкова О.Н., Поддубняк А.О., Асанов М.А., Клюева А.А., Синицкий М.Ю.Sinitskaya A.V., Khutornaya M.V., Hryachkova O.N., Poddubnyak A.O., Asanov M.A., Klueva A.A., Sinitsky M.Y.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nii-kpssz.com/jour/article/view/1542Основные положения

Основные положения

 

 

Цель

Цель. Оценка профиля экспрессии генов-маркеров эндотелиальной дисфункции в эндотелиальных клетках при воздействии доксорубицина в экспериментах in vitro и in vivo. Материалы и методы. Использованы коммерческие культуры первичных эндотелиальных клеток коронарной и внутренней грудной артерий, которые подвергались воздействию доксорубицина в концентрации 2 мкг/мл в течение суток, а также нормолипидемические крысы линии Wistar, которым в хвостовую вену в течение четырех недель вводили доксорубицин в концентрации 2 мкг/кг веса. Оценка эндотелиальной дисфункции проведена путем измерения экспрессии генов VCAM1, ICAM1, SELE, SELP, IL6, CXCL8, CCL2, CXCL1, MIF, VWF, SERPINE1, PLAU, PLAT, KLF2, KLF4, NFE2L2, NOS3, SNAI1, SNAI2, TWIST1, ZEB1, CDH5 и CDH2 в лизате эндотелиальных клеток, а также в смыве эндотелиального монослоя с нисходящей аорты крыс методом количественной полимеразной цепной реакции.

Результаты

Результаты. Добавление доксорубицина в концентрации 2 мкг/мл приводило к увеличению экспрессии генов, IL6, CXCL8 и CCL2 как в клетках HCAEC, так и в клетках HITAEC, а также к снижению уровня генов PECAM и MIF и NOS3 в культурах HCAEC. Уровень мРНК генов транскрипционного фактора ZEB1 и VE-кадгерина (CDH5), а также CXCL1 был снижен по сравнению с контролем в обеих клеточных линиях. Измерение экспрессии генов в эндотелиальном лизате аорты крыс линии Wistar из экспериментальной группы относительно контроля показало выраженное повышение уровня мРНК генов Ccl2 и снижение экспрессии генов Klf2, Plau, Nos3, Cdh2, Serpine, Vwf.

Заключение

Заключение. Проведенные in vitro и in vivo эксперименты с применением первичных эндотелиальных клеток коронарной и внутренней грудной артерий и нормолипидемических крыс линии Wistar показали, что воздействие доксорубицина приводит к изменению профиля генной экспрессии эндотелиальных клеток, свидетельствующему о незначительном нарушении ключевых звеньев патогенеза эндотелиальной дисфункции.

Highlights

Highlights

 

 

Abstract

Abstract

Aim

Aim. To assess the expression profile of endothelial dysfunction marker genes in endothelial cells exposed to doxorubicin in in vitro and in vivo experiments. 

Method

Method. The study included commercial cultures of primary human coronary and internal thoracic artery endothelial cells exposed to 2 μg/mL doxorubicin for 24 hours, and normolipidemic Wistar rats, which were injected with 2 μg/kg of body weight doxorubicin into the tail vein for four weeks. Endothelial dysfunction was assessed by measuring the expression of VCAM1, ICAM1, SELE, SELP, IL6, CXCL8, CCL2, CXCL1, MIF, VWF, SERPINE1, PLAU, PLAT, KLF2, KLF4, NFE2L2, NOS3, SNAI1, SNAI2, TWIST1, ZEB1, CDH5 and CDH2 genes in endothelial cell lysate and in endothelial monolayer washed from rat descending aorta using quantitative polymerase chain reaction.

Results

Results. 2 μg/mL doxorubicin exposure is associated with upregulation of IL6, CXCL8 and CCL2 genes in both HCAEC and HITAEC, and downregulation of PECAM, MIF and NOS3 genes in HCAEC. The mRNA level of transcription factors ZEB1, VE-cadherin (CDH5) and CXCL1 was lower compared to the control in both cell lines. The assessment of gene expression in the endothelial lysate of aorta explanted from Wistar rats showed increased expression of the Ccl2 gene and the decreased expression of the Klf2, Plau, Nos3, Cdh2, Serpine and Vwf genes in the experimental group compared to the control.

Conclusion

Conclusion. In vitro and in vivo experiments using primary coronary and internal mammary artery endothelial cells and normolipidemic Wistar rats showed that doxorubicin exposure leads to some changes in the gene expression profile of endothelial cells, indicating minor disruption of key links in the pathogenesis of endothelial dysfunction.

Эндотелиальные клеткиЭкспрессия геновЭндотелиальная дисфункциямРНКДоксорубицинEndothelial cellsGene expressionEndothelial dysfunctionmRNADoxorubicinИсследование выполнено при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0419-2022-0001 «Молекулярные, клеточные и биомеханические механизмы патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний в разработке новых методов лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы на основе персонифицированной фармакотерапии, внедрения малоинвазивных медицинских изделий, биоматериалов и тканеинженерных имплантатов».ReferencesAlexander Y., Osto E., Schmidt-Trucksäss A., Shechter M., Trifunovic D., Duncker D.J., Aboyans V., Bäck M., Badimon L., Cosentino F., De Carlo M., Dorobantu M., Harrison D.G., Guzik T.J., Hoefer I., Morris P.D., Norata G.D., Suades R., Taddei S., Vilahur G., Waltenberger J., Weber C., Wilkinson F., Bochaton-Piallat M.L., Evans P.C. Endothelial function in cardiovascular medicine: a consensus paper of the European Society of Cardiology Working Groups on Atherosclerosis and Vascular Biology, Aorta and Peripheral Vascular Diseases, Coronary Pathophysiology and Microcirculation, and Thrombosis. Cardiovasc Res. 2021;117(1):29-42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085.Alexander Y., Osto E., Schmidt-Trucksäss A., Shechter M., Trifunovic D., Duncker D.J., Aboyans V., Bäck M., Badimon L., Cosentino F., De Carlo M., Dorobantu M., Harrison D.G., Guzik T.J., Hoefer I., Morris P.D., Norata G.D., Suades R., Taddei S., Vilahur G., Waltenberger J., Weber C., Wilkinson F., Bochaton-Piallat M.L., Evans P.C. Endothelial function in cardiovascular medicine: a consensus paper of the European Society of Cardiology Working Groups on Atherosclerosis and Vascular Biology, Aorta and Peripheral Vascular Diseases, Coronary Pathophysiology and Microcirculation, and Thrombosis. Cardiovasc Res. 2021;117(1):29-42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085.Gao Y., Galis Z. S. Exploring the Role of Endothelial Cell Resilience in Cardiovascular Health and Disease. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2021;41(1):179–185. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.314346Gao Y., Galis Z. S. Exploring the Role of Endothelial Cell Resilience in Cardiovascular Health and Disease. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2021;41(1):179–185. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.314346Podyacheva E., Danilchuk M., Toropova Y. Molecular mechanisms of endothelial remodeling under doxorubicin treatment. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. 2023; 162: 114576. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114576Podyacheva E., Danilchuk M., Toropova Y. Molecular mechanisms of endothelial remodeling under doxorubicin treatment. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. 2023; 162: 114576. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114576Feng J., Wu Y. Endothelial-to-Mesenchymal Transition: Potential Target of Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity. Am J Cardiovasc Drugs. 2023; 23: 231–246. doi: 10.1007/s40256-023-00573-wFeng J., Wu Y. Endothelial-to-Mesenchymal Transition: Potential Target of Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity. Am J Cardiovasc Drugs. 2023; 23: 231–246. doi: 10.1007/s40256-023-00573-wClayton Z. S., Brunt V. E., Hutton D. A., VanDongen N. S., D'Alessandro A., Reisz J. A., Ziemba B. P., Seals D. R. Doxorubicin-Induced Oxidative Stress and Endothelial Dysfunction in Conduit Arteries Is Prevented by Mitochondrial-Specific Antioxidant Treatment. JACC. CardioOncology. 2020; 2(3); 475–488. doi: 10.1016/j.jaccao.2020.06.010Clayton Z. S., Brunt V. E., Hutton D. A., VanDongen N. S., D'Alessandro A., Reisz J. A., Ziemba B. P., Seals D. R. Doxorubicin-Induced Oxidative Stress and Endothelial Dysfunction in Conduit Arteries Is Prevented by Mitochondrial-Specific Antioxidant Treatment. JACC. CardioOncology. 2020; 2(3); 475–488. doi: 10.1016/j.jaccao.2020.06.010Bosman M., Favere K., Neutel C. H. G., Jacobs G., De Meyer G. R. Y., Martinet W., Van Craenenbroeck E. M., Guns P. D. F. Doxorubicin induces arterial stiffness: A comprehensive in vivo and ex vivo evaluation of vascular toxicity in mice. Toxicology letters. 2021; 346: 23–33. doi:10.1016/j.toxlet.2021.04.015Bosman M., Favere K., Neutel C. H. G., Jacobs G., De Meyer G. R. Y., Martinet W., Van Craenenbroeck E. M., Guns P. D. F. Doxorubicin induces arterial stiffness: A comprehensive in vivo and ex vivo evaluation of vascular toxicity in mice. Toxicology letters. 2021; 346: 23–33. doi:10.1016/j.toxlet.2021.04.015He H., Wang L., Qiao Y., Zhou Q., Li H., Chen S., Yin D., Huang Q., He M. Doxorubicin Induces Endotheliotoxicity and Mitochondrial Dysfunction via ROS/eNOS/NO Pathway. Front Pharmacol. 2020;10:1531. doi: 10.3389/fphar.2019.01531.He H., Wang L., Qiao Y., Zhou Q., Li H., Chen S., Yin D., Huang Q., He M. Doxorubicin Induces Endotheliotoxicity and Mitochondrial Dysfunction via ROS/eNOS/NO Pathway. Front Pharmacol. 2020;10:1531. doi: 10.3389/fphar.2019.01531.Galán-Arriola C., Vílchez-Tschischke J.P., Lobo M., López G.J., de Molina-Iracheta A., Pérez-Martínez C., Villena-Gutiérrez R., Macías Á., Díaz-Rengifo I.A., Oliver E., Fuster V., Sánchez-González J., Ibanez B. Coronary microcirculation damage in anthracycline cardiotoxicity. Cardiovasc Res. 2022; 118(2):531-541. doi: 10.1093/cvr/cvab053.Galán-Arriola C., Vílchez-Tschischke J.P., Lobo M., López G.J., de Molina-Iracheta A., Pérez-Martínez C., Villena-Gutiérrez R., Macías Á., Díaz-Rengifo I.A., Oliver E., Fuster V., Sánchez-González J., Ibanez B. Coronary microcirculation damage in anthracycline cardiotoxicity. Cardiovasc Res. 2022; 118(2):531-541. doi: 10.1093/cvr/cvab053.Kutikhin A. G., Shishkova D. K., Velikanova E. A., Sinitsky M. Y., Sinitskaya A. V., Markova V. E. Endothelial dysfunction in the context of blood–brain barrier modeling. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2022; 58(3): 781-806.Kutikhin A. G., Shishkova D. K., Velikanova E. A., Sinitsky M. Y., Sinitskaya A. V., Markova V. E. Endothelial dysfunction in the context of blood–brain barrier modeling. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2022; 58(3): 781-806.Bosman M., Krüger D., Van Assche C., Boen H., Neutel C., Favere K., Franssen C., Martinet W., Roth L., De Meyer G. R. Y., Cillero-Pastor B., Delru, L., Heggermont W., Van Craenenbroeck E. M., Guns P. J. Doxorubicin-induced cardiovascular toxicity: a longitudinal evaluation of functional and molecular markers. Cardiovascular research. 2023; 119(15): 2579–2590. doi: 10.1093/cvr/cvad136Bosman M., Krüger D., Van Assche C., Boen H., Neutel C., Favere K., Franssen C., Martinet W., Roth L., De Meyer G. R. Y., Cillero-Pastor B., Delru, L., Heggermont W., Van Craenenbroeck E. M., Guns P. J. Doxorubicin-induced cardiovascular toxicity: a longitudinal evaluation of functional and molecular markers. Cardiovascular research. 2023; 119(15): 2579–2590. doi: 10.1093/cvr/cvad136Fu H.Y., Sanada S., Matsuzaki T., Liao Y., Okuda K., Yama-to M., Tsuchida S., Araki R., Asano Y., Asanuma H., Asa-kura M., French B.A., Sakata Y., Kitakaze M., Minamino T. Chemical endoplasmic reticulum chaperone alle-viates doxorubicin-induced cardiac dysfunction. CircRes. 2016; 118: 798–809. doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.307604?Fu H.Y., Sanada S., Matsuzaki T., Liao Y., Okuda K., Yama-to M., Tsuchida S., Araki R., Asano Y., Asanuma H., Asa-kura M., French B.A., Sakata Y., Kitakaze M., Minamino T. Chemical endoplasmic reticulum chaperone alle-viates doxorubicin-induced cardiac dysfunction. CircRes. 2016; 118: 798–809. doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.307604?Songbo M., Lang H., Xinyong C., Bin X., Ping Z., Liang S. Oxidative stress injury in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicology letters. 2019; 307:41–48. doi:10.1016/j.toxlet.2019.02.013Songbo M., Lang H., Xinyong C., Bin X., Ping Z., Liang S. Oxidative stress injury in doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicology letters. 2019; 307:41–48. doi:10.1016/j.toxlet.2019.02.013Pan J.A., Tang Y., Yu J.Y., Zhang H., Zhang J.F., Wang C.Q.,Gu J. miR-146a attenuates apoptosis and modu-lates autophagy by targeting TAF9b/P53 pathway indoxorubicin-induced cardiotoxicity. Cell Death Dis . 2019; 10:1–15. doi: 10.1038/s41419-019-19 01-xPan J.A., Tang Y., Yu J.Y., Zhang H., Zhang J.F., Wang C.Q.,Gu J. miR-146a attenuates apoptosis and modu-lates autophagy by targeting TAF9b/P53 pathway indoxorubicin-induced cardiotoxicity. Cell Death Dis . 2019; 10:1–15. doi: 10.1038/s41419-019-19 01-xBarachini S., Ghelardoni S., Varga Z. V., Mehanna R. A., Montt-Guevara M. M., Ferdinandy P., Madonna R. Antineoplastic drugs inducing cardiac and vascular toxicity–An update. Vascular Pharmacology.2023; 153: 107223. doi: 10.1016/j.vph.2023.107223Barachini S., Ghelardoni S., Varga Z. V., Mehanna R. A., Montt-Guevara M. M., Ferdinandy P., Madonna R. Antineoplastic drugs inducing cardiac and vascular toxicity–An update. Vascular Pharmacology.2023; 153: 107223. doi: 10.1016/j.vph.2023.107223Crocco M., d'Annunzio G., La Valle A., Piccolo G., Chiarenza D. S., Bigatti C., Molteni M., Milanaccio C., Garrè M. L., Di Iorgi N., Maghnie M. (2021). Endothelial Dysfunction in Childhood Cancer Survivors: A Narrative Review. Life (Basel, Switzerland). 2021; 12(1): 45. doi:10.3390/life12010045Crocco M., d'Annunzio G., La Valle A., Piccolo G., Chiarenza D. S., Bigatti C., Molteni M., Milanaccio C., Garrè M. L., Di Iorgi N., Maghnie M. (2021). Endothelial Dysfunction in Childhood Cancer Survivors: A Narrative Review. Life (Basel, Switzerland). 2021; 12(1): 45. doi:10.3390/life12010045O'Riordan E., Chen J., Brodsky S.V., Smirnova I., Li H., Goligorsky M.S. Endothelial cell dysfunction: the syndrome in making. Kidney Int. 2005; 67(5): 1654–1658. doi:10.1111/j.1523-1755.2005.00256.xO'Riordan E., Chen J., Brodsky S.V., Smirnova I., Li H., Goligorsky M.S. Endothelial cell dysfunction: the syndrome in making. Kidney Int. 2005; 67(5): 1654–1658. doi:10.1111/j.1523-1755.2005.00256.xChen P.Y., Qin L., Baeyens N., Li G., Afolabi T., Budatha M., Tellides G., Schwartz M.A., Simons M. Endothelial-to-mesenchymal transition drives atherosclerosis progression. J Clin Invest. 2015; 125(12): 4514–4528. doi:10.1172/JCI82719Chen P.Y., Qin L., Baeyens N., Li G., Afolabi T., Budatha M., Tellides G., Schwartz M.A., Simons M. Endothelial-to-mesenchymal transition drives atherosclerosis progression. J Clin Invest. 2015; 125(12): 4514–4528. doi:10.1172/JCI82719Cahill P.A., Redmond E.M. Vascular endothelium – Gatekeeper of vessel health. Atherosclerosis. 2016; 248:97–109. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2016.03.007Cahill P.A., Redmond E.M. Vascular endothelium – Gatekeeper of vessel health. Atherosclerosis. 2016; 248:97–109. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2016.03.007Sinitsky M.Y., Sinitskaya A.V., Khutornaya M.V., Asanov M.A., Shishkova D.K., Poddubnyak A.O., Ponasenko A.V. Genotoxic Stress As a Trigger of Endothelial Dysfunction in Wistar Rats: a Molecular Genetic Study. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2024; 60 (2): 768-779. doi: 10.1134/S00220930240202Sinitsky M.Y., Sinitskaya A.V., Khutornaya M.V., Asanov M.A., Shishkova D.K., Poddubnyak A.O., Ponasenko A.V. Genotoxic Stress As a Trigger of Endothelial Dysfunction in Wistar Rats: a Molecular Genetic Study. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2024; 60 (2): 768-779. doi: 10.1134/S00220930240202Jackson A.O., Zhang J., Jiang Z., Yin K. Endothelial-to-mesenchymal transition: A noveltherapeutic target for cardiovascular diseases. Trends Cardiovasc Med.2017; 27(6): 383–393.doi:10.1016/j.tcm.2017.03.003Jackson A.O., Zhang J., Jiang Z., Yin K. Endothelial-to-mesenchymal transition: A noveltherapeutic target for cardiovascular diseases. Trends Cardiovasc Med.2017; 27(6): 383–393.doi:10.1016/j.tcm.2017.03.003Davies P.F., Civelek M., Fang Y., Fleming I. The atherosusceptible endothelium: endothelial phenotypes in complex haemodynamic shear stress regions in vivo. Cardiovasc Res. 2013; 99: 315–327. doi: 10.1093/cvr/cvt101Davies P.F., Civelek M., Fang Y., Fleming I. The atherosusceptible endothelium: endothelial phenotypes in complex haemodynamic shear stress regions in vivo. Cardiovasc Res. 2013; 99: 315–327. doi: 10.1093/cvr/cvt101

The authors declare that there are no conflicts of interest present.