специалист в области доклинических испытаний медицинских изделий, заведующая отделом нормативно-технической документации автономной некоммерческой организации «Институт медико-биологических исследований и технологий», Москва, Российская Федерация
Specialist in the field of preclinical testing of medical devices, Head of the Department of Regulatory and Technical Documentation, Autonomous Non-profit Organization “Institute of Biomedical Research and Technology”, Moscow, Russian Federation
доктор биологических наук специалист в области разработки стандартов, доклинических испытаний медицинских изделий и лекарственных средств, заместитель директора по научно-практической работе автономной некоммерческой организации «Институт медико-биологических исследований и технологий», Москва, Российская Федерация
PhD, Specialist in the field of standards development, preclinical testing of medical devices and medicine, Deputy Director for Science and Practical Affairs, Autonomous Non-profit Organization “Institute of Biomedical Research and Technology”, Moscow, Russian Federation
специалист в области разработки стандартов и доклинических испытаний медицинских изделий, заместитель директор стандартизации и качеству автономной некоммерческой организации «Институт медико-биологических исследований и технологий», Москва, Российская Федерация
Specialist in the field of standards development and preclinical testing of medical devices, Deputy Director of Standardization and Quality, Autonomous Non-profit Organization “Institute of Biomedical Research and Technology”, Moscow, Russian Federation
доктор биологических наук, профессор специалист в области биоматериалов, систем доставки лекарственных средств, тканевой инженерии и регенеративной медицины, директор автономной некоммерческой организации «Институт медико-биологических исследований и технологий», Москва, Российская Федерация; главный специалист отдела подготовки научных и медицинских кадров федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
PhD, Professor, Specialist in the field of biomaterials, drug delivery systems, tissue engineering and regenerative medicine, Director of the Autonomous Non-profit Organization “Institute of Biomedical Research and Technology”, Moscow, Russian Federation; Chief Specialist at the Scientific and Medical Personnel Training Department of the Federal State Budgetary Institution “Academician V.I. Shumakov National Medical Research Center for Transplantology and Artificial Organs” of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation
Основные положения
Для определения возможности использования нормативных значений предельно допустимых концентраций опасных веществ при оценке безопасности медицинского изделия необходимо учитывать вид и длительность его контакта с организмом человека.
Резюме
Актуальность. Санитарно-химические испытания являются первым этапом токсикологических исследований при оценке безопасности медицинского изделия (МИ), на котором в экстрактах из образцов измеряют содержание химически опасных веществ. В отличие от биологических санитарно-химические испытания с привлечением физико-химических методов исследования предназначены для определения причины обнаруженного неблагоприятного биологического действия МИ. Однако в ряде случаев превышение предельно допустимой концентрации (ПДК) токсичного химического вещества в экстрактах не сопровождается его нежелательным биологическим действием.
Цель. Анализ на конкретных примерах возможных причин несоответствия при оценке безопасности МИ результатов санитарно-химических и биологических показателей, а также демонстрация необходимости при интерпретации полученных результатов учитывать категорию контакта МИ с тканями организма (прямой, опосредованный, вид ткани) и его продолжительность.
Материалы и методы. Объектами исследования были: (1) поршень из полиоксиметилена и силикона, входящий в состав медицинского устройства для забора биологической ткани с последующим ее возвратом пациенту (StemC Biyoteknoloji Anonim Şirketi, Турция), и (2) диагностический внутривенный катетер из термопластичного полиамидного эластомера, содержащего рентгеноконтрастный сульфат бария, и нержавеющей стали (Merit Medical Systems, Inc., США). Для количественного определения опасных веществ в экстрактах использовали методы газовой хроматографии, атомно-абсорбционной спектрометрии и фотометрии в видимой области. При исследовании биологического действия (безопасности) образцов были выбраны следующие показатели: цитотоксичность, раздражающее действие, сенсибилизирующее действие, пирогенность, опосредованная материалом, и острая токсичность.
Результаты. При отсутствии токсического действия экстрактов из образцов поршня и катетера в экспериментах in vitro и in vivo содержание формальдегида и бария в них составляло 0,49 мг/л и 1,0 мг/л соответственно, что превышало их нормативные значения ПДК (0,10 мг/л). С учетом категории МИ отсутствие нежелательного действия содержания формальдегида и бария, превышающего их ПДК, на показатели безопасности in vitro и in vivo поршня и катетера в первом случае можно объяснить наличием отсроченного эффекта, во втором – неприменимостью для катетера нормированного значения ПДК.
Заключение. При интерпретации полученных значений ПДК токсичных веществ в экстрактах из МИ и из материалов с целью оценки их безопасности следует учитывать зависимость неблагоприятного биологического действия от вида и длительности контакта МИ с организмом человека. При многократном применении МИ возможен отсроченный эффект за счет накопления в тканях организма токсичных веществ выше пороговых значений.
Highlights
It is necessary to take into account the type and duration of its contact with the human body to determine the possibility of using regulatory values of maximum permissible concentrations of hazardous substances when assessing the safety of a medical device.
Abstract
Background. Sanitary and chemical tests are the first stage of toxicological studies in assessing the safety of a medical device (MD) that measure the content of chemically hazardous substances in extracts from samples. Is should be noted that, unlike biological tests, the sanitary and chemical tests involving physicochemical research methods are designed to answer the question as to what is the cause of the detected adverse biological effect of a MD. However, in some cases, exceeding the maximum permissible concentration (MPC) of a toxic chemical in extracts is not accompanied by its undesirable biological effect.
Aim. To analyze, using concrete examples, the possible causes of inconsistencies in the MD safety assessment of the results of sanitary, chemical and biological parameters, as well as to demonstrate the need to take into account the type of MD contact with body tissues (direct, indirect, type of tissue) and the duration of contact when interpreting the results obtained.
Methods. The objects of the study were: (1) a piston made of polyoxymethylene and silicone in a medical device for the biological tissue retrieval with its subsequent return to a patient (StemC Biyoteknoloji Anonim Şirketi, Turkey), and (2) a diagnostic intravenous catheter made of a thermoplastic polyamide elastomer containing X-ray contrast barium sulfate and stainless steel (Merit Medical Systems, Inc., USA). The methods of gas chromatography, atomic absorption spectrometry and photometry in the visible area were used to quantify hazardous substances in the extracts. In the study of the biological effect (safety) of the samples, the following indicators were selected: cytotoxicity, irritant effect, sensitizing effect, pyrogenicity, and material-mediated and acute toxicity.
Results. In the absence of toxic effects of extracts from the piston and catheter samples in in vitro and in vivo experiments, the content of formaldehyde and barium in them was 0.49 mg/L and 1.0 mg/L, respectively, which exceeds their standard MPC values of 0.10 mg/L. Taking into account the MD type, the absence of an undesirable effect of the formaldehyde and barium content exceeding their MPC on the in vitro and in vivo safety indicators of the piston and catheter can be explained, in the first case, by a delayed effect, and in the second - by the inapplicability of the normalized MPC value for the catheter.
Conclusion. When interpreting the obtained MPC values of toxic substances in extracts from a MD and from materials in order to assess their safety, the dependence of the adverse biological effect on the type and duration of MD contact with the human body should be taken into account. With repeated use of a MD, a delayed effect is possible due to the accumulation of toxic substances that exceed threshold values.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.