доктор медицинских наук, доцент заведующий Научно-исследовательским отделом метаболических нарушений и персонифицированной профилактики, профессор кафедры эндокринологии Института Медицинского Образования федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация
PhD, MD, Head of the Research Department of Metabolic Deviations and Personalized Prevention, Professor of the Department of Endocrinology, Almazov National Medical Research Center, Saint-Petersburg, Russian Federation
младший научный сотрудник Научно-исследовательской лаборатории нанотехнологий Института экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Junior Researcher of the Research Laboratory of Nanotechnologies Institute of Experimental Medicine, Almazov National Medical Research Center, Saint-Petersburg, Russian Federation
кандидат химических наук заведующий Научно-исследовательской лабораторией метаболомного и метаболического профилирования, ассистент кафедры математики и естественнонаучных дисциплин Института медицинского образования федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Российская Федерация
PhD in Chemical Sciences, Head of Research Laboratory of Metabolomic and Metabolic Profiling, Assistant of the Department of Mathematics and Natural Sciences, Almazov National Medical Research Center, Saint-Petersburg, Russian Federation
Основные положения
Продемонстрирована возможность использования биодеградируемых микроигл из сополимера полилактатгликолевой кислоты для доставки таких лекарственных препаратов, как сибутрамин и метформин. Выявлены существенные различия в скорости высвобождения в зависимости от типа препарата: высвобождение метформина происходило значительно быстрее по сравнению с сибутрамином и характеризовалось максимальной скоростью высвобождения в первые 2 часа, с выходом на плато через 24 часа и сохранением скорости высвобождения через 48 часов, Суммарно в буферный раствор высвободилось 7% загруженного в микроиглы метформина. За тот же период времени (48 часов) в буферный раствор перешел лишь 1% от общего количества загруженного в микроиглы сибутрамина. При этом скорость высвобождения также была наиболее высокой в первые 2 часа, после чего высвобождение препарата замедлялось, но без выхода на «плато». Смешивание данных препаратов приводит к замедлению их высвобождения.
Цель. Оценка скорости высвобождения лекарственных препаратов (ЛП) метформина и сибутрамина из разработанных микроигл из сополимера полилактатгликолевой кислоты PLGA методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией высокого разрешения при их отдельной загрузке в микроиглы и при загрузке смеси двух препаратов.
Материалы и методы. Объектами исследования являлись биорастворимые микроиглы из сополимера PLGA 50:50 (10 000–40 000 г/моль, допуск LA 48–52%, GA 48–52%, растворитель – ацетон), заполненные либо только метформином в различных концентрациях, либо только сибутрамином в различных концентрациях, либо смесью обоих препаратов. Проведена серия модельных экспериментов: 1) исследование высвобождения ЛП из микроигл с метформином; 2) исследование высвобождения ЛП из микроигл с сибутрамином; 3) исследование высвобождения смеси ЛП из микроигл с метформином и сибутрамином. Количественное определение метформина и сибутрамина в пробах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией высокого разрешения.
Результаты. Было продемонстрировано, что для метформина наибольшая скорость высвобождения наблюдается в начальный период времени (первые два часа), с постепенным замедлением темпа высвобождения и выходом на «плато», когда количество вещества, высвободившегося за 24 часа, становится сопоставимым с количеством, высвободившимся за 48 часов. Сибутрамин показал значительно более медленное высвобождение по сравнению с метформином в аналогичных условиях. В образцах, содержащих смесь ЛП, эффективность высвобождения значительно снижается по сравнению с высвобождением тех же препаратов, загруженных в микроиглы по отдельности.
Заключение. Разработанная система из PLGA пригодна для обеспечения постепенного высвобождения ЛП в необходимой концентрации в ткани. Выявлены различия в скорости высвобождения в зависимости от типа препарата и наличия/отсутствия смешивания с другим препаратом. Метформин продемонстрировал наиболее быстрое высвобождение из микроигл, а смешивание ЛП приводило к значительному снижению эффективности высвобождения обоих препаратов.
Highlights
The possibility of using biodegradable microneedles from a copolymer of polylactate glycolic acid for the delivery of drugs such as sibutramine and metformin has been demonstrated. Significant differences in the rate of release were revealed depending on the type of drug: metformin release was significantly faster than sibutramine and was characterized by a maximum release rate in the first 2 hours, reaching a plateau after 24 hours and maintaining the release rate after 48 hours, in total, 7% of metformin loaded into microneedles was released into the buffer solution. During the same period of time (48 hours), only 1% of the total amount of sibutramine loaded into microneedles passed into the buffer solution. At the same time, the release rate was also highest in the first 2 hours, after which the release of the drug slowed down, but without reaching a “plateau”. Mixing of these drugs slows down their release.
Aim. Evaluation of metformin and sibutramine drugs release rate from the developed microneedles made of poly(lactic acid glycolic acid) copolymer PLGA using high-performance liquid chromatography coupled with high-resolution mass spectrometry when loading them separately into microneedles and when loading a mixture of two drugs.
Methods. The objects of the study were biosoluble microneedles made of PLGA 50:50 copolymer (10,000–40,000 g/mol, LA tolerance 48–52%, GA 48–52%, solvent – acetone) filled with either metformin or sibutramine alone in different concentrations, or a mixture of both drugs. A series of model experiments were conducted: 1) the analysis of drug release from microneedles containing metformin; 2) the analysis of drug release from microneedles containing sibutramine; 3) the analysis of a mixture of drugs release from microneedles with metformin and sibutramine. Quantitative determination of metformin and sibutramine in samples was performed by high-performance liquid chromatography in combination with high-resolution mass spectrometry
Results. Metformin demonstrated the highest release rate during the initial period (the first two hours), with a gradual slowdown in the release rate and reaching a “plateau”, where the amount of substance released over 24 hours becomes comparable to the amount released over 48 hours. Sibutramine showed a significantly slower release rate than metformin under similar conditions. In samples containing a mixture of drugs, the release efficiency was significantly reduced compared to the release of the same drugs loaded into the microneedles separately
Conclusion. The developed PLGA system is suitable for providing gradual release of drugs at the required concentration in the tissue. Differences in release rates were revealed depending on the drug type and the presence or absence of admixture with another drug. Metformin demonstrated the fastest release from microneedles, while the drugs mixing resulted in a significant reduction in the release efficiency of both drugs.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.