kpcczКомплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеванийComplex Issues of Cardiovascular Diseases2306-12782587-9537Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”10.17802/2306-1278-2025-14-6S-104-114kpccz-1778Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Патологическая физиологияORIGINAL STUDIES. Pathological physiologyПРОТЕОМНЫЙ ПРОФИЛЬ НАТИВНЫХ КЛАПАНОВ СЕРДЦА, ЭКСПЛАНТИРОВАННЫХ У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦАPROTEOMIC PROFILING OF NATIVE HEART VALVES EXPLANTED IN RHEUMATIC HEART DISEASE PATIENTShttps://orcid.org/0000-0002-4467-8732СиницкаяАнна ВикторовнаSinitskayaAnna V.

кандидат биологических наук старший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

PhD, Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

annacepokina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8599-3173РепкинЕгор АлексеевичRepkinEgor A.

специалист ресурсного центра «Развитие молекулярных и клеточных технологий» федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург, Российская Федерация

Specialist, Resource Centre Development of Molecular and Cellular Technologies, Research Park, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Saint Petersburg State University”, Saint Petersburg, Russian Federation

erepkin53@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9714-4080ХуторнаяМария ВладимировнаKhutornayaMaria V.

кандидат биологических наук научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

masha_hut@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6620-5960ХрячковаОксана НиколаевнаKhryachkovaOksana N.

кандидат биологических наук научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

oksana_hryachkova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7388-356XПоддубнякАлена ОлеговнаPoddubnyakAlyona O.

лаборант-исследователь лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

Laboratory Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

alyona.poddubnyak@gmail.comhttps://orcid.org/0009-0008-8957-5041КлюеваАнастасия АлександровнаKlyuevaAnastasia A.

младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

Junior Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

kaiketsu@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0747-2495АсановМаксим АйдаровичAsanovMaxim A.

младший научный сотрудник лаборатории геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

Junior Researcher at the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

asmaks988@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1341-204XСтасевАлександр НиколаевичStasevAlexander N.

кандидат медицинских наук и.о. заведующего лабораторией пороков сердца отдела хирургии сердца и сосудов федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

PhD, Acting head of the Laboratory of Valvular Heart Diseases, Department of Heart and Vessel Surgery, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

stasan@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1828-5652СотниковАнтон ВалерьевичSotnikovAnton V.

врач – сердечно-сосудистый хирург, заведующий отделением кардиохирургии №1 федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

Cardiovascular Surgeon, Head of the Department of Cardiac Surgery No. 1, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

sotnav@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4824-2418СиницкийМаксим ЮрьевичSinitskyMaxim Yu.

кандидат биологических наук заведующий лабораторией геномной медицины отдела экспериментальной медицины федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Российская Федерация

PhD, Head of the Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”, Kemerovo, Russian Federation

max-sinitsky@rambler.ruФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»РоссияFederal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”Russian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный университет», Университетская набережнаяРоссияFederal State Budgetary Educational Institution of Higher Education “Saint Petersburg State University”Russian Federation202518032026146S104114Copyright © Синицкая А.В., Репкин Е.А., Хуторная М.В., Хрячкова О.Н., Поддубняк А.О., Клюева А.А., Асанов М.А., Стасев А.Н., Сотников А.В., Синицкий М.Ю., 20252025Синицкая А.В., Репкин Е.А., Хуторная М.В., Хрячкова О.Н., Поддубняк А.О., Клюева А.А., Асанов М.А., Стасев А.Н., Сотников А.В., Синицкий М.Ю.Sinitskaya A.V., Repkin E.A., Khutornaya M.V., Khryachkova O.N., Poddubnyak A.O., Klyueva A.A., Asanov M.A., Stasev A.N., Sotnikov A.V., Sinitsky M.Y.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nii-kpssz.com/jour/article/view/1778Основные положения

Основные положения

 

 

Цель

Цель. Определить ключевые белки и сигнальные пути, вовлеченные в патогенезе ревматической болезни сердца (РБС).

Материалы и методы

Материалы и методы. С помощью безметочного протеомного профилирования посредством высокоэффективной жидкостной хроматографией с масс-спектрометрией проведено протеомное профилирование фрагментов створок нативных клапанов сердца, эксплантированных у пациентов с РБС (n = 3). В качестве группы сравнения использованы фрагменты створок нативных клапанов сердца, пораженные кальцинирующим аортальным стенозом (КАС) (n = 5).

Результаты

Результаты. В тканях нативных клапанов сердца пациентов с РБС выявлен 81 уникальный белок, участвующий в организации внеклеточного матрикса и коллагеновых фибрилл, адгезии клеток, регуляции дифференцировки остеобластов, миграции клеток и пролиферации эндотелиальных клеток. Кроме того, при сравнении с нативными клапанами сердца, пораженными КАС, в нативных клапанах сердца, эксплантированных у пациентов с РБС, выявлено 33 дифференциально-экспрессированных белка, 24 из которых были гиперэкспрессированны, а 9 – гипоэкспрессированны.

Заключение

Заключение. В результате проведенного протеомного профилирования нативных клапанов сердца, эксплантированных у пациентов с РБС, выявлены уникальные и дифференциально-экспрессируемые относительно клапанов сердца, пораженных КАС, белки и сигнальные пути, вовлеченные в развитие данного патологического состояния. Полученные пилотные данные вносят вклад в понимание фундаментальных механизмов, лежащих в основе патогенеза РБС, а также могут быть использованы для поиска таргетных молекулярных мишеней для коррекции данной патологии.

Highlights

Highlights

 

 

Aim

Aim. To identify key proteins and signaling pathways involved in the pathogenesis of rheumatic heart disease (RHD).

Methods

Methods. Using high-performance liquid chromatography-mass spectrometry, we performed label-free proteomic profiling of native heart valves explanted from RHD patients (n = 3). Native heart valves affected by calcific aortic valve disease (CAVD) (n = 5) were used as a comparison group.

Results

Results. 81 unique proteins involved in the organization of extracellular matrix and collagen fibrils, cell adhesion, the regulation of osteoblast differentiation, cell migration, and endothelial cell proliferation were identified in native heart valves obtained from RHD patients. Furthermore, when compared with native heart valves affected by CAVD, 33 differentially expressed proteins were identified in native heart valves affected by RHD (24 upregulated and 9 downregulated).

Conclusion

Conclusion. Proteomic profiling of native heart valves explanted from RHD patients revealed unique and differentially expressed proteins and signaling pathways involved in the development of this pathological condition relative to heart valves affected by CAVD. The obtained pilot data contribute to our understanding of the fundamental mechanisms underlying the RHD pathogenesis and can also be used to search for targeted molecular therapies for the correction of this pathology.

Ревматическая болезнь сердцаКальцинирующий аортальный стенозМасс-спектрометрияДифференциально-экспрессированные белкиRheumatic heart diseaseCalcific aortic valve diseaseMass spectrometryDifferentially expressed proteinsИсследование выполнено при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0419-2022-0001.ReferencesNapoli F., Vella C., Ferri L., Ancona M.B., Bellini B., Russo F., Agricola E., Esposito A., Montorfano M. Rheumatic and Degenerative Mitral Stenosis: From an Iconic Clinical Case to the Literature Review. J Cardiovasc Dev Dis. 2024; 11: 153. doi:10.3390/jcdd11050153.Napoli F., Vella C., Ferri L., Ancona M.B., Bellini B., Russo F., Agricola E., Esposito A., Montorfano M. Rheumatic and Degenerative Mitral Stenosis: From an Iconic Clinical Case to the Literature Review. J Cardiovasc Dev Dis. 2024; 11: 153. doi:10.3390/jcdd11050153.Бокерия Л.А., Милиевская Е.Б., Прянишников В.В., Юрлов И.А. Сердечно- сосудистая хирургия – 2023. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. Москва; 2024. 368 с.Bokeriya L.A., Milievskaya E.B., Pryanishnikov V.V., Yurlov I.A. Serdechno-sosudistaya hirurgiya – 2023. Bolezni i vrozhdennye anomalii sistemy krovoobrashcheniya. Moscow; 2024. 368 p. (In Russ).Wunderlich N.C., Dalvi B., Ho S.Y., Küx H., Siegel R.J. Rheumatic Mitral Valve Stenosis: Diagnosis and Treatment Options. Curr Cardiol Rep. 2019; 21(3): 14. doi: 10.1007/s11886-019-1099-7.Wunderlich N.C., Dalvi B., Ho S.Y., Küx H., Siegel R.J. Rheumatic Mitral Valve Stenosis: Diagnosis and Treatment Options. Curr Cardiol Rep. 2019; 21(3): 14. doi: 10.1007/s11886-019-1099-7.Lupieri A., Jha P.K., Nizet V., Dutra W.O., Nunes M.C.P., Levine R.A., Aikawa E. Rheumatic heart valve disease: navigating the challenges of an overlooked autoimmune disorder. Front Cardiovasc Med. 2025; 12: 1537104. doi: 10.3389/fcvm.2025.1537104.Lupieri A., Jha P.K., Nizet V., Dutra W.O., Nunes M.C.P., Levine R.A., Aikawa E. Rheumatic heart valve disease: navigating the challenges of an overlooked autoimmune disorder. Front Cardiovasc Med. 2025; 12: 1537104. doi: 10.3389/fcvm.2025.1537104.Passos L.S., Nunes M.C.P., Aikawa E. Rheumatic heart valve disease pathophysiology and underlying mechanisms. Front Cardiovasc Med. 2021; 7: 612716. doi: 10.3389/fcvm.2020.612716.Passos L.S., Nunes M.C.P., Aikawa E. Rheumatic heart valve disease pathophysiology and underlying mechanisms. Front Cardiovasc Med. 2021; 7: 612716. doi: 10.3389/fcvm.2020.612716.Lumngwena E.N., Skatulla S., Blackburn J.M., Ntusi N.A. Mechanistic implications of altered protein expression in rheumatic heart disease. Heart Fail Rev. 2022; 27(1): 357-368. doi: 10.1007/s10741-020-09993-1.Lumngwena E.N., Skatulla S., Blackburn J.M., Ntusi N.A. Mechanistic implications of altered protein expression in rheumatic heart disease. Heart Fail Rev. 2022; 27(1): 357-368. doi: 10.1007/s10741-020-09993-1.Mukherjee S., Jagadeeshaprasad M.G., Banerjee T., Ghosh S.K., Biswas M., Dutta S., Kulkarni M.J., Pattari S., Bandyopadhyay A. Proteomic analysis of human plasma in chronic rheumatic mitral stenosis reveals proteins involved in the complement and coagulation cascade. Clin Proteomics. 2014; 11(1): 35. doi: 10.1186/1559-0275-11-35.Mukherjee S., Jagadeeshaprasad M.G., Banerjee T., Ghosh S.K., Biswas M., Dutta S., Kulkarni M.J., Pattari S., Bandyopadhyay A. Proteomic analysis of human plasma in chronic rheumatic mitral stenosis reveals proteins involved in the complement and coagulation cascade. Clin Proteomics. 2014; 11(1): 35. doi: 10.1186/1559-0275-11-35.Gao G., Xuan C., Yang Q., Liu X.C., Liu Z.G., He G.W. Identification of altered plasma proteins by proteomic study in valvular heart diseases and the potential clinical significance. PLoS One. 2013; 8(8): e72111. doi: 10.1371/journal.pone.0072111.Gao G., Xuan C., Yang Q., Liu X.C., Liu Z.G., He G.W. Identification of altered plasma proteins by proteomic study in valvular heart diseases and the potential clinical significance. PLoS One. 2013; 8(8): e72111. doi: 10.1371/journal.pone.0072111.Blaser M.C., Kraler S., Lüscher T.F., Aikawa E. Multi-Omics Approaches to Define Calcific Aortic Valve Disease Pathogenesis. Circ Res. 2021; 128(9): 1371-1397. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317979.Blaser M.C., Kraler S., Lüscher T.F., Aikawa E. Multi-Omics Approaches to Define Calcific Aortic Valve Disease Pathogenesis. Circ Res. 2021; 128(9): 1371-1397. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317979.Faé K.C., Diefenbach da Silva D., Bilate A.M., Tanaka A.C., Pomerantzeff P.M., Kiss M.H., Silva C.A., Cunha-Neto E., Kalil J., Guilherme L. PDIA3, HSPA5 and vimentin, proteins identified by 2-DE in the valvular tissue, are the target antigens of peripheral and heart infiltrating T cells from chronic rheumatic heart disease patients. J Autoimmun. 2008; 31(2): 136-141. doi: 10.1016/j.jaut.2008.04.023.Faé K.C., Diefenbach da Silva D., Bilate A.M., Tanaka A.C., Pomerantzeff P.M., Kiss M.H., Silva C.A., Cunha-Neto E., Kalil J., Guilherme L. PDIA3, HSPA5 and vimentin, proteins identified by 2-DE in the valvular tissue, are the target antigens of peripheral and heart infiltrating T cells from chronic rheumatic heart disease patients. J Autoimmun. 2008; 31(2): 136-141. doi: 10.1016/j.jaut.2008.04.023.Martins Cde O., Santos K.S., Ferreira F.M., Teixeira P.C., Pomerantzeff P.M., Brandão C.M., Sampaio R.O., Spina G.S., Kalil J., Guilherme L., Cunha-Neto E. Distinct mitral valve proteomic profiles in rheumatic heart disease and myxomatous degeneration. Clin Med Insights Cardiol. 2014; 8: 79-86. doi: 10.4137/CMC.S17622.Martins Cde O., Santos K.S., Ferreira F.M., Teixeira P.C., Pomerantzeff P.M., Brandão C.M., Sampaio R.O., Spina G.S., Kalil J., Guilherme L., Cunha-Neto E. Distinct mitral valve proteomic profiles in rheumatic heart disease and myxomatous degeneration. Clin Med Insights Cardiol. 2014; 8: 79-86. doi: 10.4137/CMC.S17622.Jiang Y.Y., Hou H.T., Yang Q., Liu X.C., He G.W. Chloride Channels are Involved in the Development of Atrial Fibrillation - A Transcriptomic and proteomic Study. Sci Rep. 2017; 7(1): 10215. doi: 10.1038/s41598-017-10590-w.Jiang Y.Y., Hou H.T., Yang Q., Liu X.C., He G.W. Chloride Channels are Involved in the Development of Atrial Fibrillation - A Transcriptomic and proteomic Study. Sci Rep. 2017; 7(1): 10215. doi: 10.1038/s41598-017-10590-w.Mebazaa A., Vanpoucke G., Thomas G., Verleysen K., Cohen-Solal A., Vanderheyden M., Bartunek J., Mueller C., Launay J-M., Van Landuyt N. Unbiased plasma proteomics for novel diagnostic biomarkers in cardiovascular disease: identification of quiescin Q6 as a candidate biomarker of acutely decompensated heart failure. Eur Heart J. 2012; 33(18): 2317-2324. doi: 10.1093/eurheartj/ehs162.Mebazaa A., Vanpoucke G., Thomas G., Verleysen K., Cohen-Solal A., Vanderheyden M., Bartunek J., Mueller C., Launay J-M., Van Landuyt N. Unbiased plasma proteomics for novel diagnostic biomarkers in cardiovascular disease: identification of quiescin Q6 as a candidate biomarker of acutely decompensated heart failure. Eur Heart J. 2012; 33(18): 2317-2324. doi: 10.1093/eurheartj/ehs162.Vanhaverbeke M., Vausort M., Veltman D., Zhang L., Wu M., Laenen G., Gillijns H., Moreau Y., Bartunek J., Van De Werf F., Devaux Y., Janssens S., Sinnaeve P.R., EU-CardioRNA COST Action CA17129. Peripheral Blood RNA Levels of QSOX1 and PLBD1 Are New Independent Predictors of Left Ventricular Dysfunction After Acute Myocardial Infarction. Circ Genom Precis Med. 2019; 12(12): e002656. doi: 10.1161/CIRCGEN.119.002656.Vanhaverbeke M., Vausort M., Veltman D., Zhang L., Wu M., Laenen G., Gillijns H., Moreau Y., Bartunek J., Van De Werf F., Devaux Y., Janssens S., Sinnaeve P.R., EU-CardioRNA COST Action CA17129. Peripheral Blood RNA Levels of QSOX1 and PLBD1 Are New Independent Predictors of Left Ventricular Dysfunction After Acute Myocardial Infarction. Circ Genom Precis Med. 2019; 12(12): e002656. doi: 10.1161/CIRCGEN.119.002656.Salie M.T., Yang J., Ramírez Medina C.R., Zühlke L.J., Chishala C., Ntsekhe M., Gitura B., Ogendo S., Okello E., Lwabi P., Musuku J., Mtaja A., Hugo-Hamman C., El-Sayed A., Damasceno A., Mocumbi A., Bode-Thomas F., Yilgwan C., Amusa G.A., Nkereuwem E., Shaboodien G., Da Silva R., Lee D.C.H., Frain S., Geifman N., Whetton A.D., Keavney B., Engel M.E.; RHDGen Network Consortium. Data-independent acquisition mass spectrometry in severe rheumatic heart disease (RHD) identifies a proteomic signature showing ongoing inflammation and effectively classifying RHD cases. Clin Proteom. 2022; 19: 7. doi: 10.1186/s12014-022-09345-1.Salie M.T., Yang J., Ramírez Medina C.R., Zühlke L.J., Chishala C., Ntsekhe M., Gitura B., Ogendo S., Okello E., Lwabi P., Musuku J., Mtaja A., Hugo-Hamman C., El-Sayed A., Damasceno A., Mocumbi A., Bode-Thomas F., Yilgwan C., Amusa G.A., Nkereuwem E., Shaboodien G., Da Silva R., Lee D.C.H., Frain S., Geifman N., Whetton A.D., Keavney B., Engel M.E.; RHDGen Network Consortium. Data-independent acquisition mass spectrometry in severe rheumatic heart disease (RHD) identifies a proteomic signature showing ongoing inflammation and effectively classifying RHD cases. Clin Proteom. 2022; 19: 7. doi: 10.1186/s12014-022-09345-1.Caillard A., Sadoune M., Cescau A., Meddour M., Gandon M., Polidano E., Delcayre C., Da Silva K., Manivet P., Gomez A.M., Cohen-Solal A., Vodovar N., Li Z., Mebazaa A., Samuel J.L. QSOX1, a novel actor of cardiac protection upon acute stress in mice. J Mol Cell Cardiol. 2018; 119: 75-86. doi: 10.1016/j.yjmcc.2018.04.014.Caillard A., Sadoune M., Cescau A., Meddour M., Gandon M., Polidano E., Delcayre C., Da Silva K., Manivet P., Gomez A.M., Cohen-Solal A., Vodovar N., Li Z., Mebazaa A., Samuel J.L. QSOX1, a novel actor of cardiac protection upon acute stress in mice. J Mol Cell Cardiol. 2018; 119: 75-86. doi: 10.1016/j.yjmcc.2018.04.014.Saddic L., Orosco A., Guo D., Milewicz D.M., Troxlair D., Heide R.V., Herrington D., Wang Y., Azizzadeh A., Parker S.J. Proteomic analysis of descending thoracic aorta identifies unique and universal signatures of aneurysm and dissection. JVS Vasc Sci. 2022; 3: 85-181. doi: 10.1016/j.jvssci.2022.01.001.Saddic L., Orosco A., Guo D., Milewicz D.M., Troxlair D., Heide R.V., Herrington D., Wang Y., Azizzadeh A., Parker S.J. Proteomic analysis of descending thoracic aorta identifies unique and universal signatures of aneurysm and dissection. JVS Vasc Sci. 2022; 3: 85-181. doi: 10.1016/j.jvssci.2022.01.001.Liu C., Shi J., Xing L., Yao B., Liu J., Wang Y., Fan J. Discovery and confirmation of crucial genes associated with radiation-induced heart disease. Int J Med Sci. 2025; 22(6): 1278-1291. doi: 10.7150/ijms.107667.Liu C., Shi J., Xing L., Yao B., Liu J., Wang Y., Fan J. Discovery and confirmation of crucial genes associated with radiation-induced heart disease. Int J Med Sci. 2025; 22(6): 1278-1291. doi: 10.7150/ijms.107667.Recinella L., Orlando G., Ferrante C., Chiavaroli A., Brunetti L., Leone, S. Adipokines: new potential therapeutic target for obesity and metabolic, rheumatic, and cardiovascular diseases. Front Physiol. 2020; 11: 578966. doi: 10.3389/fphys.2020.578966.Recinella L., Orlando G., Ferrante C., Chiavaroli A., Brunetti L., Leone, S. Adipokines: new potential therapeutic target for obesity and metabolic, rheumatic, and cardiovascular diseases. Front Physiol. 2020; 11: 578966. doi: 10.3389/fphys.2020.578966.Myasoedova V.A., Chistiakov D.A., Grechko A.V., Orekhov A.N. Matrix metalloproteinases in pro-atherosclerotic arterial remodeling. J Mol Cell Cardiol. 2018; 123: 159-167. doi: 10.1016/j.yjmcc.2018.08.026.Myasoedova V.A., Chistiakov D.A., Grechko A.V., Orekhov A.N. Matrix metalloproteinases in pro-atherosclerotic arterial remodeling. J Mol Cell Cardiol. 2018; 123: 159-167. doi: 10.1016/j.yjmcc.2018.08.026.Banerjee T., Mukherjee S., Ghosh S., Biswas M., Dutta S., Pattari S., Chatterjee S., Bandyopadhyay A. Clinical significance of markers of collagen metabolism in rheumatic mitral valve disease. PLoS One. 2014; 9(3): e90527. doi: 10.1371/journal.pone.0090527.Banerjee T., Mukherjee S., Ghosh S., Biswas M., Dutta S., Pattari S., Chatterjee S., Bandyopadhyay A. Clinical significance of markers of collagen metabolism in rheumatic mitral valve disease. PLoS One. 2014; 9(3): e90527. doi: 10.1371/journal.pone.0090527.Dai J., Zhang Q., Wan C., Liu J., Zhang Q., Yu Y., Wang J. Significances of viable synergistic autophagy-associated cathepsin B and cathepsin D (CTSB/CTSD) as potential biomarkers for sudden cardiac death. BMC Cardiovasc Disord. 2021; 21(1): 233. doi: 10.1186/s12872-021-02040-3.Dai J., Zhang Q., Wan C., Liu J., Zhang Q., Yu Y., Wang J. Significances of viable synergistic autophagy-associated cathepsin B and cathepsin D (CTSB/CTSD) as potential biomarkers for sudden cardiac death. BMC Cardiovasc Disord. 2021; 21(1): 233. doi: 10.1186/s12872-021-02040-3.Benes P., Vetvicka V., Fusek M. Cathepsin D--many functions of one aspartic protease. Crit Rev Oncol Hematol. 2008; 68(1): 12-28. doi: 10.1016/j.critrevonc.2008.02.Benes P., Vetvicka V., Fusek M. Cathepsin D--many functions of one aspartic protease. Crit Rev Oncol Hematol. 2008; 68(1): 12-28. doi: 10.1016/j.critrevonc.2008.02.Sakaue T., Koyama T., Nakamura Y., Okamoto K., Kawashima T., Umeno T., Nakayama Y., Miyamoto S., Shikata F., Hamaguchi M., Aono J., Kurata M., Namiguchi K., Uchita S., Masumoto J., Yamaguchi O., Higashiyama S., Izutani H. Bioprosthetic Valve Deterioration: Accumulation of Circulating Proteins and Macrophages in the Valve Interstitium. JACC Basic Transl Sci. 2023; 8(7): 862-880. doi: 10.1016/j.jacbts.2023.01.003.Sakaue T., Koyama T., Nakamura Y., Okamoto K., Kawashima T., Umeno T., Nakayama Y., Miyamoto S., Shikata F., Hamaguchi M., Aono J., Kurata M., Namiguchi K., Uchita S., Masumoto J., Yamaguchi O., Higashiyama S., Izutani H. Bioprosthetic Valve Deterioration: Accumulation of Circulating Proteins and Macrophages in the Valve Interstitium. JACC Basic Transl Sci. 2023; 8(7): 862-880. doi: 10.1016/j.jacbts.2023.01.003.Huertas J., Lee H.T. Multi faceted roles of cathepsins in ischemia reperfusion injury (Review). Mol Med Rep. 2022; 26(6): 368. doi: 10.3892/mmr.2022.12885.Huertas J., Lee H.T. Multi faceted roles of cathepsins in ischemia reperfusion injury (Review). Mol Med Rep. 2022; 26(6): 368. doi: 10.3892/mmr.2022.12885.Okello E., Beaton A., Mondo C.K., Kruszka P., Kiwanuka N., Odoi-Adome R., Freers J. Rheumatic heart disease in Uganda: the association between MHC class II HLA DR alleles and disease: a case control study. BMC Cardiovasc Disord. 2014; 14: 28. doi: 10.1186/1471-2261-14-28.Okello E., Beaton A., Mondo C.K., Kruszka P., Kiwanuka N., Odoi-Adome R., Freers J. Rheumatic heart disease in Uganda: the association between MHC class II HLA DR alleles and disease: a case control study. BMC Cardiovasc Disord. 2014; 14: 28. doi: 10.1186/1471-2261-14-28.Gupta S., Sen S. Myotrophin-kappaB DNA interaction in the initiation process of cardiac hypertrophy. Biochim Biophys Acta. 2002; 1589(3): 247-260. doi: 10.1016/s0167-4889(02)00178-7.Gupta S., Sen S. Myotrophin-kappaB DNA interaction in the initiation process of cardiac hypertrophy. Biochim Biophys Acta. 2002; 1589(3): 247-260. doi: 10.1016/s0167-4889(02)00178-7.Matsumori A. Nuclear Factor-κB is a Prime Candidate for the Diagnosis and Control of Inflammatory Cardiovascular Disease. Eur Cardiol. 2023; 18: e40. doi: 10.15420/ecr.2023.10.Matsumori A. Nuclear Factor-κB is a Prime Candidate for the Diagnosis and Control of Inflammatory Cardiovascular Disease. Eur Cardiol. 2023; 18: e40. doi: 10.15420/ecr.2023.10.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.