kpcczКомплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеванийComplex Issues of Cardiovascular Diseases2306-12782587-9537Federal State Budgetary Institution “Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases”10.17802/2306-1278-2019-8-2-77-86kpccz-565Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА ABCG2 У БОЛЬНЫХ ПОДАГРОЙ В ЗАБАЙКАЛЬСКОМ КРАЕABCG2 GENE POLYMORPHISM IN PATIENTS WITH GOUT IN ZABAIKALSKY KRAIКушнаренкоН. Н.KushnarenkoN. N.

доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, 

ул. Горького, 39а, Чита,  672090

PhD, Associate Professor, Chairperson of the Department of Internal Diseases at the Pediatric and Dental Faculties,

39a, Gorkogo St., Chita,  672090

МишкоМ. Ю.MishkoM. Yu.

аспирант кафедры внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов,

ул. Горького, 39а, Чита,  672090

PhD student at the Department of Internal Medicine of Pediatric and Dental Faculties, 

39a, Gorkogo St., Chita,  672090

МедведеваТ. А.MedvedevaT. A.

ассистент кафедры внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов,

 ул. Горького, 39а, Чита,  672090

assistant at the Department of Internal Medicine of Pediatric and Dental Faculties,

39a, Gorkogo St., Chita,  672090

ВитковскийЮ. А.VitkovskyYu. A.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нормальной физиологии,

ул. Горького, 39а, Чита,  672090

PhD, Professor, Chairman of the Department of Normal Physiology,

39a, Gorkogo St., Chita,  672090

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Читинская государственная медицинская академияРоссияChita State Medical AcademyRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Читинская государственная медицинская академияРоссия201922062019827786Copyright © Кушнаренко Н.Н., Мишко М.Ю., Медведева Т.А., Витковский Ю.А., 20192019Кушнаренко Н.Н., Мишко М.Ю., Медведева Т.А., Витковский Ю.А.Kushnarenko N.N., Mishko M.Y., Medvedeva T.A., Vitkovsky Y.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.nii-kpssz.com/jour/article/view/565Цель

Цель. Изучить распределение частот аллелей и генотипов локуса С421A (rs2231142, Q141K) гена ABCG2 у больных подагрой и оценить их ассоциацию с риском развития заболевания.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследовано 80 пациентов (69 мужчин и 11 женщин) с подагрой (средний возраст 54,8±12,4 лет). Диагноз подагры выставлен согласно классификационным критериям ACR/EULAR, 2015. Материалом для исследования являлась ДНК, выделенная из лейкоцитов цельной периферической крови. Все пациенты были генотипированы для выявления полиморфизма локуса С421A (rs2231142, Q141K) гена ABCG2. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica 10,0.

Результаты

Результаты. Полученные результаты исследования полиморфизма С421A (rs2231142, Q141K) гена ABCG2 продемонстрировали высокую частоту встречаемости мутантного аллеля А (χ2 = 5,58, р = 0,018, OR = 3,5, CI95% = 1,16–10,52) и генотипа С/А (χ2 = 5,03, р = 0,024, OR = 3,5, CI95% = 1,11–10,98) среди больных подагрой по сравнению с группой контроля. Данный факт указывает на значимость локуса rs2231142 гена ABCG2 в развитии подагры и позволяет рассматривать носительство минорного (А) аллеля и генотипа С/А как молекулярно-генетический фактор развития заболевания. Носительство же аллеля дикого типа (С) и генотипа C/С оказывает протективный характер, снижая риск развития заболевания в 3,5 раза.

Заключение

Заключение. ABCG2 С421A (rs2231142, Q141K) ассоциирован с высоким риском развития подагры в популяции жителей Забайкальского края. Полиморфизм гена ABCG2 может рассматриваться как генетический предиктор более высокого риска развития подагры.

Aim

Aim. To study the frequency distribution of alleles and genotypes of the C421A locus (rs2231142, Q141K) of the ABCG2 gene in patients with gout and to evaluate their association with the risk of the disease development.

Methods

Methods. 80 patients (69 men and 11 women) with gout (mean age 54.8±12.4 years) were examined. Gout was diagnosed according to the ACR/EULAR classification criteria, 2015. The material for the study was DNA isolated from leukocytes of the whole peripheral blood. All patients were genotyped to detect polymorphism of the C421A locus (rs2231142, Q141K) of the ABCG2 gene. Statistical data processing was performed using Statistica 10.0 statistical software package.

Results

Results. The results of the study of the C421A polymorphism (rs2231142, Q141K) of the ABCG2 gene demonstrated a high frequency of mutant A (χ2 = 5.58, p = 0.018, OR = 3.5, CI95% = 1.16–10.52) genotypes C/A (χ2 = 5.03, p = 0.024, OR = 3.5, CI95% = 1.11–10.98) among patients with gout compared with the control group. This fact indicates the significance of the ABCG2 gene rs2231142 locus in the development of gout and allows us to consider the carriage of the minor (A) allele and the C/A genotype as a molecular genetic factor in the development of the disease. The carriage of the wild-type allele (C) and the C/C genotype has a protective character, reducing the risk of developing the disease by 3.5 times.

Conclusion

Conclusion. ABCG2 C421A (rs2231142, Q141K) is associated with a high risk of developing gout among population of Zabaikalsky Krai. ABCG2 gene polymorphism can be considered as a genetic predictor of a higher risk of developing gout.

ПодаграМочевая кислотаГенетический полиморфизмABCG2GoutUric acidGenetic polymorphismABCG2ReferencesАтаханова Л.Э., Цурко В.В., Булеева И.М., Бойко И.Н., Железнов С.П., Иванова Т.Б. Подагра: от этиологии и патогенеза к диагностике и рациональной фармакотерапии. Современная ревматология. 2007; 1(1): 13-18. doi: https:// doi.org/10.14412/1996-7012-2007-433.Atakhanova L.E., Tsurko V.V., Buleeva I.M., Boyko I.N., Zheleznov S.P., Ivanova T.B., Gout: from etiology and pathogenesis to diagnosis and efficient pharmacotherapy. Modern Rheumatology Journal 2007; 1(1): 13-18. (In Russian). doi: https://doi.org/10.14412/1996-7012-2007-433.Титов В.Н., Дмитриев В.А., Гущина О.В., Ощепкова Е.В., Яшин А.Я. Физико-химическая активность мочевой кислоты. Гиперурикемия – нарушение биологических функций эндоэкологии и адаптации, биологических реакций экскреции, воспаления и гидродинамического артериального давления. Успехи современной биологии. 2011; 131(5): 483-502.Titov V.N., Dmitriev V.A., Gushchina O.V., Oshchepkova E.V., YAshin A.YA. Fiziko-himicheskaya aktivnost' mochevoj kisloty. Giperurikemiya – narushenie biologicheskih funkcij ehndoehkologii i adaptacii, biologicheskih reakcij ehkskrecii, vospaleniya i gidrodinamicheskogo arterial'nogo davleniya. Uspekhi sovremennoj biologii 2011; 131(5): 483-502. (In Russian).Roddy E., Doherty M. Epidemiology of gout. Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): 223. doi: http://dx.doi. org/10.1186%2Far3199.Roddy E., Doherty M. Epidemiology of gout. Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): 223. doi: http://dx.doi. org/10.1186%2Far3199.Kramer H.M., Curhan G. The association between gout and nephrolithiasis: the National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988–1994. Am J Kidney Dis. 2002; 40(1): 37-42. doi: http://dx.doi.org/10.1053%2Fajkd.2002.33911.Kramer H.M., Curhan G. The association between gout and nephrolithiasis: the National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988–1994. Am J Kidney Dis. 2002; 40(1): 37-42. doi: http://dx.doi.org/10.1053%2Fajkd.2002.33911.Richette P., Doherty M., Pascual E., Barskova V., Becce F., Castañeda-Sanabria J. et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (1): 29-42. doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-209707.Richette P., Doherty M., Pascual E., Barskova V., Becce F., Castañeda-Sanabria J. et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (1): 29-42. doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-209707.Денисов И.С., Елисеев М.С., Барскова В.Г. Исходы подагры. Обзор литературы. Часть I. Эпидемиология подагры, факторы риска и течение заболевания с развитием хронической тофусной формы. Проблемы практической ревматологии. 2013; 51 (5): 569-573. doi: http://dx.doi. org/10.14412/1995-4484-2013-1550.Denisov I.S., Eliseev M.S., Barskova V.G. Gout outcomes. A review of literature. Part 1. Gout: Epidemiology, risk factors, course of the disease with the development of chronic tophus form. Rheumatology Science and Practice. 2013; 51(5): 569573. (In Russian). doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-44842013-1550.Кушнаренко Н. Н., Медведева Т. А., Говорин А. В., Мишко М. Ю. Роль изменений жирнокислотного состава мембран эритроцитов в формировании нарушений кардиогемодинамики у больных подагрой с синдромом инсулинорезистентности. Российский кардиологический журнал. 2018; 23 (5): 49–55. https://doi.org/10.15829/1560-4071-20185-49-55.Kushnarenko N.N., Medvedeva T.A., Govorin A.V., Mishko M.Y. The role of flatty acid contents of erythrocytes membranes in cardiohemodynamics disorder in gout patients with insulin resistance syndrome. Russian Journal of Cardiology. 2018; (5): 49-55. (In Russian). doi: https://doi. org/10.15829/1560-4071-2018-5-49-55.Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры – научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практическая ревматология. 2004; (1): 5-7.Nasonova V.A., Barskova V.G. Early diagnostic and treatment of gout – is scientifically based reguirements for improvement of labour and living prognosis of patients. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2004; (1): 5–7. (In Russian).Насонова В.А., Елисеев М.С., Барскова В. Г. Влияние возраста на частоту и выраженность признаков метаболического синдрома у больных подагрой. Современная ревматология. 2007; 1 (1). https://doi.org/10.14412/1996-70122007-436.Nasonova V.A., Yeliseyev M.S., Barskova V.G. Impact of age on the frequency and magnitude of the signs of metabolic syndrome in patients with gout. Modern Rheumatology Journal. 2007; 1(1): 31-36. (In Russian). doi: https://doi. org/10.14412/1996-7012-2007-436.Dalbeth N., Stamp L.K., Merriman T.R. The genetics of gout: towards personalised medicine? BMC Med. 2017; 15(1): 108. doi: 10.1186/s12916-017-0878-5.Dalbeth N., Stamp L.K., Merriman T.R. The genetics of gout: towards personalised medicine? BMC Med. 2017; 15(1): 108. doi: 10.1186/s12916-017-0878-5.Merriman T.R. An update on the genetic architecture of hyperuricemia and gout. Arthritis Res Ther. 2015; 17: 98. doi: 10.1186/s13075-015-0609-2.Merriman T.R. An update on the genetic architecture of hyperuricemia and gout. Arthritis Res Ther. 2015; 17: 98. doi: 10.1186/s13075-015-0609-2.Chen C.J., Tseng C.C., Yen J.H., Chang J.G., Chou W.C., Chu H.W., Chang S.J., Liao W.T. ABCG2 contributes to the development of gout and hyperuricemia in a genomewide association study. Sci Rep. 2018; 8(1): 3137. doi: 10.1038/ s41598-018-21425-7.Chen C.J., Tseng C.C., Yen J.H., Chang J.G., Chou W.C., Chu H.W., Chang S.J., Liao W.T. ABCG2 contributes to the development of gout and hyperuricemia in a genomewide association study. Sci Rep. 2018; 8(1): 3137. doi: 10.1038/ s41598-018-21425-7.Wen C.C., Yee S.W., Liang X., Hoffmann T.J., Kvale M.N., Banda Y. et al. Genome-wide association study identifies ABCG2 (BCRP) as an allopurinol transporter and a determinant of drug response. Clin Pharmacol Therapy. 2015; 97(5): 518525. doi: 10.1002/cpt.89.Wen C.C., Yee S.W., Liang X., Hoffmann T.J., Kvale M.N., Banda Y. et al. Genome-wide association study identifies ABCG2 (BCRP) as an allopurinol transporter and a determinant of drug response. Clin Pharmacol Therapy. 2015; 97(5): 518525. doi: 10.1002/cpt.89.Cleophas M.C., Joosten L.A., Stamp L.K., Dalbeth N., Woodward O.M., Merriman T.R. ABCG2 polymorphisms in gout: insights into disease susceptibility and treatment approaches. Pharmgenomics Pers Med. 2017; 10:129-142. doi: 10.2147/ PGPM.S105854.Cleophas M.C., Joosten L.A., Stamp L.K., Dalbeth N., Woodward O.M., Merriman T.R. ABCG2 polymorphisms in gout: insights into disease susceptibility and treatment approaches. Pharmgenomics Pers Med. 2017; 10:129-142. doi: 10.2147/PGPM.S105854.Köttgen A., Albrecht E., Teumer A., Vitart V., Krumsiek J., Hundertmark C. et al. Genome-wide association analyses identify 18 new loci associated with serum urate concentrations. Nat Genet. 2013; 45: 45-154. doi: 10.1038/ng.2500.Köttgen A., Albrecht E., Teumer A., Vitart V., Krumsiek J., Hundertmark C. et al. Genome-wide association analyses identify 18 new loci associated with serum urate concentrations. Nat Genet. 2013; 45: 45-154. doi: 10.1038/ng.2500.Фадеева А.А., Приступа Л.Н., Погорелова О.С., Кириченко Н.Н., Дудченко И.А Роль полиморфизма SLC2A9 и ABCG2 генов в возникновении гиперурикемии и подагры (обзор). Georgial medical news. 2012; 3(252): 79-83.Fadeeva A.A., Pristupa L.N., Pogorelova O.S., Kirichenko N.N., Dudchenko I.A Rol' polimorfizma SLC2A9 i ABCG2 genov v vozniknovenii giperurikemii i podagry (obzor). Georgial medical news. 2012; 3(252): 79-83. (In Russian).Zhou D., Liu Y., Zhang X., Gu X., Wang H., Luo X. et al. Functional polymorphisms of the ABCG2 Gene Are Associated with Gout Disease in the Chinese Han Male Population International Journal of Molecular Sciences. 2014; 15(5): 9149-9159. doi: 10.3390/ijms15059149.Zhou D., Liu Y., Zhang X., Gu X., Wang H., Luo X. et al. Functional polymorphisms of the ABCG2 Gene Are Associated with Gout Disease in the Chinese Han Male Population International Journal of Molecular Sciences. 2014; 15(5): 91499159. doi: 10.3390/ijms15059149.Higashino T., Takada T., Nakaoka H., Toyoda Y., Stiburkova B., Miyata H. et al. Multiple common and rare variants of ABCG2 cause gout. RMD Open. 2017; 3(2): e000464. doi: 10.1136/rmdopen-2017-000464.Higashino T., Takada T., Nakaoka H., Toyoda Y., Stiburkova B., Miyata H. et al. Multiple common and rare variants of ABCG2 cause gout. RMD Open. 2017; 3(2): e000464. doi: 10.1136/rmdopen-2017-000464.Sakiyama M., Matsuo H., Takada Y., Nakamura T., Nakayama A., Takada T. et al. Ethnic differences in ATPbinding cassette transporter, sub-family G, member 2 (ABCG2/ BCRP): genotype combinations and estimated functions. Drug Metab Pharmacokinetics. 2014; 29: 490-492. doi: https://doi. org/10.2133/dmpk.DMPK-14-SC-041.Sakiyama M., Matsuo H., Takada Y., Nakamura T., Nakayama A., Takada T. et al. Ethnic differences in ATPbinding cassette transporter, sub-family G, member 2 (ABCG2/ BCRP): genotype combinations and estimated functions. Drug Metab Pharmacokinetics. 2014; 29: 490-492. doi: https://doi. org/10.2133/dmpk.DMPK-14-SC-041.Kolz M., Johnson T., Sanna S., Teumer A., Vitart V., Perola M. et al. Meta-analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations. PLoS Genet. 2009; 5(6): 1-10. doi: 10.1371/ journal.pgen.1000504.Kolz M., Johnson T., Sanna S., Teumer A., Vitart V., Perola M. et al. Meta-analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations. PLoS Genet. 2009; 5(6): 1-10. doi: 10.1371/ journal.pgen.1000504.Елисеев МС. Обновленные рекомендации EULAR по лечению подагры. Комментарии к некоторым позициям. Научно-практическая ревматология. 2017; 55(6): 600-609. doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2017-600-609.Eliseev M.S. Updated EULAR guidelines for the management of gout. Comments on certain items. Rheumatology Science and Practice. 2017; 55(6): 600-609 (In Russian). doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2017-600-609.Dehghan A., Köttgen A., Yang Q., Hwang S.J., Kao W.L., Rivadeneira F. et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet. 2008; 372: 1953-1961. doi: 10.1016/ S0140-6736(08)61343-4.Dehghan A., Köttgen A., Yang Q., Hwang S.J., Kao W.L., Rivadeneira F. et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet. 2008; 372: 1953-1961. doi: 10.1016/ S0140-6736(08)61343-4.Самородская И.В. Спорные методы лечения ишемической болезни сердца. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2017; 6(4): 112-120. doi:10.17802/2306-1278-2017-6-4-112-120.Samorodskaya I.V. Controversial issues in the treatment of coronary artery disease. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2017; 6(4): 112-120. (In Russian). doi:10.17802/23061278-2017-6-4-112-120.Ледяхова М.В., Насонова С.Н., Терещенко С.Н. Гиперурикемия как предиктор хронической сердечной недостаточности. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015; 11(4): 355-358. doi: https://doi.org/10.20996/1819-64462015-11-4-355-358.Ledyakhova M.V., Nasonova S.N., Tereshchenko S.N. Hyperuricemia as a predictor of chronic heart failure. Ration Pharmacother Cardiol 2015; 11(4): 355-358. (In Russian). doi: https://doi.org/10.20996/1819-6446-2015-11-4-355-358.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct; 34(38): 2949-3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct; 34(38): 2949-3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296.Синютина Е.А., Александрия Л.Г., Траянова Т.Г., Моисеев В.С. Гиперурикемия при хронической сердечной недостаточности. Кардиоренальные эффекты аллопуринола. Клиническая Нефрология 2012; 2: 46-50.Sinyutina E.A., Alexandria L.G., Trayanova T.G., Moiseev V.S. Hyperuricemia in patients with chronic heartfailure. Cardiorenal effects of allopurinol. Klinicheskaya Nefrologiya 2012; 2: 46-50. (In Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.