Ассоциация однонуклеотидных полиморфных вариантов гена NOS1AP с длительностью интервала QT

Основные положения. У мужчин сибирской популяции обнаружена ассоциация однонуклеотидных полиморфных вариантов rs12143842 и rs4657139 гена NOS1AP с продолжительностью интервала QT.

Цель. Изучить ассоциацию однонуклеотидных полиморфных вариантов rs12143842 и rs4657139 гена NOS1AP с длительностью интервала QT.

Материалы и методы. Исследуемая выборка мужчин (1 353 человека) в возрасте 25–69 лет сформирована из банка ДНК участников международного проекта HAPIEE и скрининга молодых людей 25–44 года, жителей Новосибирска. Из каждой возрастной подгруппы (25–29, 30–34, …, 65–69 лет) отобраны около 10–15% мужчин с коротким, средним и длинным интервалом QT и сформированы соответствующие группы. Генотипирование rs4657139 проведено с помощью полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Генотипирование rs12143842 – с использованием полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. В возрасте старше 50 лет генотип СС rs12143842 выявлен у 66,1% мужчин в группе короткого и среднего интервала QT и у 50,6% в группе длинного интервала QТ, в то время как генотип ТТ преобладал в группе с длинным интервалом QT, 10,8% случаев (отношение шансов (ОШ) 3,345, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,149–9,739, p = 0,02). Гомозиготный генотип ТТ rs4657139 чаще встречался в группе длинного интервала QT, в 20,1% случаев, в то время как в группах короткого, среднего QT преобладали генотипы AA и AT (p = 0,041). Аналогичная тенденция сохранялась при разделении по возрасту у лиц старше 50 лет (p = 0,031) и в результате сравнения частот генотипов в группах длинного и среднего интервала QT в модели ТT vs АА + АТ и длинный vs короткий + средний QT (p = 0,003).

Заключение. Однонуклеотидные варианты rs12143842 и rs4657139 гена NOS1AP ассоциированы с длительностью интервала QT у мужчин, проживающих в Новосибирске.

1. Markwerth P., Bajanowski T., Tzimas I., Dettmeyer R. Sudden cardiac death-update. Int J Legal Med. 2021;135(2):483- 495. doi: 10.1007/s00414-020-02481-z

2. Wong C.X, Brown A., Lau D.H., Chugh S.S., Albert C.M., Kalman J.M., Sanders P. Epidemiology of Sudden Cardiac Death: Global and Regional Perspectives. Heart Lung. Circ. 2019; 28 (1): 6-14. doi: 10.1016/j.hlc.2018.08.026

3. Пиголкин Ю.И., Шилова М.А., Захаров С.Н., Середа А.П., Жолинский А.В., Круглова И.В., Шигеев С.В. Внезапная смерть лиц молодого возраста при различных видах физической нагрузки. Судебно-медицинская экспертиза. 2019; 62(1): 50-55. doi: 10.17116/sudmed20196201150

4. Линчак Р.М., Недбайкин А.М., Семенцова Е.В., Юсова И.А., Струкова В.В. Частота и структура внезапной сердечной смертности трудоспособного населения Брянской области. Данные регистра ГЕРМИНА (регистр внезапной сердечной смертности трудоспособного населения Брянской области). Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016; 12 (1): 45–50.

5. Зайцев Д.Н., Василенко П.В., Говорин А.В., Василенко Е.А., Муха Н.В., Филёв А.П., Брижко А.Н., Петрова Н.Г., Сазонова Е.А. Результаты регистра внезапной сердечной смертности населения Забайкальского края (ЗОДИАК) 2017-2019гг. Российский кардиологический журнал. 2020; 25 (11): 3997. doi:10.15829/1560-4071-2020-3997

6. Scrocco C., Bezzina C.R., Ackerman M.J., Behr E.R. Genetics and genomics of arrhythmic risk: current and future strategies to prevent sudden cardiac death. Nature Reviews Cardiology. Nat Rev Cardiol. 2021; 18 (11): 774-784. doi: 10.1038/s41569-021-00555-y

7. Priori S.G., Blomström-Lundqvist C., Mazzanti A., Blom N., Borggrefe M., Camm J., Elliott P.M., Fitzsimons D., Hatala R., Hindricks G., Kirchhof P., Kjeldsen K., Kuck K.H., HernandezMadrid A., Nikolaou N., Norekvål T.M., Spaulding C., Van Veldhuisen D.J., Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur. Heart J. 2015; 36 (41): 2793-2867. doi: 10.1093/eurheartj/ehv316

8. Crotti L., Monti M.C., Insolia R., Peljto A., Goosen A., Brink P.A., Greenberg D.A., Schwartz P.J., George A.L. Jr. NOS1AP is a genetic modifier of the long-QT syndrome. Circulation. 2009; 120 (17): 1657-1663. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.879643

9. Winbo A., Stattin E.L., Westin I.M., Norberg A., Persson J., Jensen S.M., Rydberg A. Sex is a moderator of the association between NOS1AP sequence variants and QTc in two long QT syndrome founder populations: a pedigree-based measured genotype association analysis. BMC Med Genet. 2017; 18 (1): 74. doi: 10.1186/s12881-017-0435-2

10. Ronchi C., Bernardi J., Mura M., Stefanello M., Badone B., Rocchetti M., Crotti L., Brink P., Schwartz P.J., Gnecchi M., Zaza A. NOS1AP polymorphisms reduce NOS1 activity and interact with prolonged repolarization in arrhythmogenesis. Cardiovasc Res. 2021; 117 (2): 472–483. doi: 10.1093/cvr/cvaa036

11. Tomás M., Napolitano C., De Giuli L., Bloise R., Subirana I., Malovini A., Bellazzi R., Arking D.E., Marban E., Chakravarti A., Spooner P.M., Priori S.G. Polymorphisms in the NOS1AP Gene Modulate QT Interval Duration and Risk of Arrhythmias in the Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2010; 55 (24): 2745–2752. doi: 10.1016/j.jacc.2009.12.065

12. Jamshidi Y., Nolte I.M., Dalageorgou С., Zheng D., Johnson T., Bastiaenen R., Ruddy S., Talbott D., Norris K.P., Snieder H., George A.L., Marshall V., Shakir S., Kannankeril P.J., Munroe P.B., Camm A.J., Jeffery S., Roden D.M., Behr E.R. Common variation in the NOS1AP gene is associated with druginduced QT prolongation and ventricular arrhythmia. J Am Coll Cardiol. 2012; 60 (9): 841–850. doi: 10.1016/j.jacc.2012.03.031

13. Peasey A., Bobak M., Kubinova R., Malyutina S., Pajak A., Tamosiunas A., Pikhart H., Nicholson A., Marmot M. Determinants of cardiovascular disease and other noncommunicable diseases in Central and Eastern Europe: Rationale and design of the HAPIEE study. BMC Public Health. 2006; 6: 255. doi: 10.1186/1471-2458-6-255.

14. Ragino Yu.I., Kuzminykh N.A., Shcherbakova L.V., Denisova D.V., Shramko V.S., Voevoda M.I. Prevalence of coronary heart disease (by epidemiological criteria) and its association with lipid and non-lipid risk factors in the Novosibirsk population of 25-45 years. Russian Journal of Cardiology. 2019; (6): 78-84. doi: 10.15829/1560-4071-2019-6-78-84.

15. Aarnoudse A.J., Newton-Cheh C., de Bakker P.I., Straus S.M., Kors J.A., Hofman A., Uitterlinden A.G., Witteman J.C., Stricker B.H. Common NOS1AP variants are associated with a prolonged QTc interval in the Rotterdam Study. Circulation. 2007; 116 (1): 10-16. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.676783

16. Lahrouchi N., Tadros R., Crotti L., Mizusawa Y., Postema P.G., Beekman L., Walsh R., Hasegawa K., Barc J., Ernsting M. et al. Transethnic Genome-Wide Association Study Provides Insights in the Genetic Architecture and Heritability of Long QT Syndrome. Circulation. 2020; 142 (4): 324-338. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045956

17. Arking D.E., Pulit S.L., Crotti L., van der Harst P., Munroe P.B., Koopmann T.T., Sotoodehnia N., Rossin E.J., Morley M. et al. Genetic association study of QT interval highlights role for calcium signaling pathways in myocardial repolarization. Nat Genet. 2014; 46 (8): 826–836. doi: 10.1038/ng.3014

18. Mitchell R.N., Ashar F.N., Jarvelin M.R., Froguel P., Sotoodehnia N., Brody J.A., Sebert S., Huikuri H., Rioux J., Goyette P., Newcomb C.E., Junttila M.J., Arking D.E. Effect of Sex and Underlying Disease on the Genetic Association of QT Interval and Sudden Cardiac Death. J Am Heart Assoc. 2019; 8 (23): e013751. doi: 10.1161/JAHA.119.013751

19. Орлов П.С., Иванощук Д.Е., Иванова А.А., Малютина С.К., Новоселов В.П., Воевода М.И., Максимов В.Н. Исследование ассоциаций полиморфизмов генов KCNN2 и NOS1AP с внезапной сердечной смертью. Российский кардиологический журнал. 2018; (10): 59-63. doi: 10.15829/1560-4071-2018-10-59-63

20. Porthan K., Marjamaa A., Viitasalo M., Väänänen H., Jula A., Toivonen L., Nieminen M.S., Newton-Cheh C., Salomaa V., Kontula K., Oikarinen L.. Relationship of common candidate gene variants to electrocardiographic T-wave peak to T-wave end interval and T-wave morphology parameters. Heart Rhythm. 2010; 7 (7): 898-903. doi: 10.1016/j.hrthm.2010.03.002