Результаты секвенирования нового поколения у мужчин с пограничным удлинением интервала QT (пилотное исследование)

Основные положения. У мужчин сибирской популяции обнаружены, вероятно, причинные мутации удлинения интервала QT в генах, ассоциированных с LQTS.

Цель. Обнаружить и изучить мутации у мужчин сибирской популяции с пограничным удлинением интервала QT.

Материалы и методы. Исследование проведено на материале международного проекта HAPIEE в период с 2003 по 2005 г. и скрининга молодых людей 25–44 лет, выполненного в Новосибирске. Общая выборка мужчин составила 1 353 человека в возрасте от 25 до 69 лет. Из каждой возрастной подгруппы (25–29, 30–34, …, 65–69 лет) выбрано по 2–3 образца с наибольшими значениями QTc. Исследуемая группа состояла из 30 мужчин, которым в дальнейшем выполнено секвенирование панели генов. Поиск мутаций проведен в генах, ассоциированных с синдромом удлиненного интервала QT (LQTS): KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CACNA1, SCN4B, KCNJ5, ANK2, CAV3, SNTA1, AKAP9, CALM1 и CALM2. Все выявленные однонуклеотидные варианты проверены методом прямого секвенирования по Сэнгеру.

Результаты. Идентифицированы три редких варианта в генах LQTS: p.P197L гена KCNQ1, p.R176W и p.D1003GfsX116 гена KCNH2.

Заключение. У мужчин европеоидной популяции, жителей Новосибирска, с пограничным удлинением интервала QT обнаружены вероятные причинные замены в генах LQTS – KCNH2 и KCNQ1, способствующие пролонгации интервала QT. Для уточнения спектра и частоты встречаемости различных мутаций в генах, жизнеугрожающих аритмий в популяции необходимы дополнительные исследования на расширенных выборках.

1. Giudicessi J.R., Ackerman M.J. Calcium Revisited: New Insights Into the Molecular Basis of Long-QT Syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2016; 9 (7): e002480. doi: 10.1161/CIRCEP.116.002480

2. Kim J.A., Chelu M.G. Inherited Arrhythmia Syndromes. Tex Heart Inst J. 2021; 48 (4): e207482. doi: 10.14503/THIJ-20-7482

3. Wallace E., Howard L., Liu M., O'Brien T., Ward D., Shen S., Prendiville T. Long QT Syndrome: Genetics and Future Perspective. Pediatr Cardiol. 2019; 40 (7): 1419-1430. doi: 10.1007/s00246-019-02151-x

4. Lopez K.N., Nunez-Gallegos F., Wang Y., Cannon B., Kim J., Valdes S. Long qt syndrome in the hispanic population: a comparative study. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (11_Supplement): A430.

5. Chen L., Sampson K.J., Kass R.S. Cardiac delayed rectifier potassium channels in health and disease. Cardiac Electrophysiol Clin. 2016; 8 (2): 307–322. doi: 10.1016/j.ccep.2016.01.004

6. Barsheshet A., Goldenberg I., O-Uchi J., Moss A.J., Jons C., Shimizu W., Wilde A.A., McNitt S., Peterson D.R., Zareba W., Robinson J.L., Ackerman M.J., Cypress M., Gray D.A., Hofman N., Kanters J.K., Kaufman E.S., Platonov P.G., Qi M., Towbin J.A., Vincent G.M., Lopes C.M. Mutations in cytoplasmic loops of the KCNQ1 channel and the risk of life-threatening events: implications for mutation-specific response to beta-blocker therapy in type 1 long-QT syndrome. Circulation. 2012; 125 (16): 1988–1996. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.048041

7. Davis R.P., Casini S., van den Berg C.W., Hoekstra M., Remme C.A., Dambrot C., Salvatori D., Oostwaard D.W., Wilde A.A., Bezzina C.R., Verkerk A.O., Freund C., Mummery C.L. Cardiomyocytes derived from pluripotent stem cells recapitulate electrophysiological characteristics of an overlap syndrome of cardiac sodium channel disease. Circulation. 2012; 125 (25): 3079–3091. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.066092

8. Abriel H. Cardiac sodium channel Na(v)1.5 and interacting proteins: physiology and pathophysiology. J Mol Cell Cardiol. 2010; 48 (1): 2–11. doi: 10.1016/j.yjmcc.2009.08.025

9. Mizusawa Y., Horie M., Wilde A.A. Genetic and clinical advances in congenital long QT syndrome. Circ J. 2014; 78 (12): 2827–2833

10. Peasey A., Bobak M., Kubinova R., Malyutina S., Pajak A., Tamosiunas A., Pikhart H., Nicholson A., Marmot M. Determinants of cardiovascular disease and other non-communicable diseases in Central and Eastern Europe: Rationale and design of the HAPIEE study. BMC Public Health. 2006; 6 (255). doi: 10.1186/1471-2458-6-255

11. Ragino Yu.I., Kuzminykh N.A., Shcherbakova L.V., Denisova D.V., Shramko V.S., Voevoda M.I. Prevalence of coronary heart disease (by epidemiological criteria) and its association with lipid and non-lipid risk factors in the Novosibirsk population of 25-45 years. Russian Journal of Cardiology. 2019; (6): 78-84. doi: 10.15829/1560-4071-2019-6-78-84.

12. Indraratna P., Tardo D., Delves M., Szirt R. , Ng B. Measurement and Management of QT Interval Prolongation for General Physicians. J Gen Intern Med. 2020; 35 (3): 865-873. doi: 10.1007/s11606-019-05477-7

13. Taran L.M., Szilagyi N. The duration of the electrical systole (QT) in acute rheumatic carditis in children. Am Heart J. 1947; 33: 14-26.

14. Sambrook J., Russell D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol:chloroform. CSH Protoc. 2006; 2006 (1): pdb. prot 4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455

15. Stenson P.D., Mort M., Ball E.V., Shaw K., Phillips A., Cooper D.N. The Human Gene Mutation Database: building a comprehensive mutation repository for clinical and molecular genetics, diagnostic testing and personalized genomic medicine. Hum Genet. 2014; 133 (1): 1-9. doi: 10.1007/s00439-013-1358-4

16. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W.W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L., On behalf of the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17 (5): 405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30

17. Marjamaa A., Salomaa V., Newton-Cheh C., Porthan K., Reunanen A., Karanko H., Jula A., Lahermo P., Väänänen H., Toivonen L., Swan H., Viitasalo M., Nieminen M.S., Peltonen L., Oikarinen L., Palotie A., Kontula K. High prevalence of four long QT syndrome founder mutations in the Finnish population. Ann Med. 2009; 41 (3): 234-240. doi: 10.1080/07853890802668530

18. Fodstad H., Bendahhou S., Rougier J. S., Laitinen-Forsblom P.J., Barhanin J., Abriel H., Schild L., Kontula K., Swan H. Molecular characterization of two founder mutations causing long QT syndrome and identification of compound heterozygous patients. Ann Med. 2006; 38 (4): 294-304. doi: 10.1080/07853890600756065

19. Koponen M., Havulinna A.S., Marjamaa A., Tuiskula A.M., Salomaa V., Laitinen-Forsblom P.J., Piippo K., Toivonen L., Kontula K., Viitasalo M., Swan H. Clinical and molecular genetic risk determinants in adult long QT syndrome type 1 and 2 patients: Koponen et al. Follow-up of adult LQTS patients. BMC Med Genet. 2018; 19 (1): 56. doi: 10.1186/s12881-018-0574-0

20. Maltese P.E., Orlova N., Krasikova E., Emelyanchik E., Cheremisina A., Kuscaeva A., Salmina A., Miotto R., Bonizzato A., Guerri G., Zuntini M., Nicoulina S., Bertelli M. Gene-Targeted Analysis of Clinically Diagnosed Long QT Russian Families. Int Heart J. 2017; 58 (1): 81-87. doi: 10.1536/ihj.16-133

21. Chanavat V., Janin A., Millat G. A fast and cost-effective molecular diagnostic tool for genetic diseases involved in sudden cardiac death. Clin Chim Acta. 2016; 453: 80-85. doi: 10.1016/j.cca.2015.12.011