Влияние полиморфизмов гена CYP2C19 на клинические исходы пациентов с инфарктом миокарда в течение 12-месячного периода наблюдения

Основные положения. Полиморфизмы гена CYP2C19 у пациентов с острым инфарктом встречаются часто в клинической практике. В работе оценена роль генетической предрасположенности как в развитии ишемических, так и геморрагических событий на фоне терапии аспирином и клопидогрелом в течение первых 12 мес. после реваскуляризации по поводу острого инфаркта миокарда.

Цель. Оценить влияние полиморфизмов гена CYP2C19 (аллели *1, *2, *3, *17) на клинические исходы у пациентов после успешной реваскуляризации острого инфаркта миокарда (ИМ) на фоне терапии клопидогрелом на протяжении 12-месячного периода наблюдения.

Материалы и методы. С 2011 по 2012 г. в исследование включено 363 пациента с острым ИМ, перенесшего реваскуляризацию миокарда. Всем больным проведен генетический анализ на полиморфизмы гена CYP2C19 (аллели *1, *2, *3, *17). В течение 12 мес. пациенты получали двойную антитромбоцитарную терапию, включавшую аспирин и клопидогрел, после чего оценена частота сердечно-сосудистой смерти, повторного ИМ, инсульта и кровотечения.

Результаты. Через 12 мес. наблюдения событие комбинированной первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, повторный ИМ, инсульт) зарегистрировано у 18 (7%, 95% доверительный интервал (ДИ) [5; 11]) больных группы носительства «дикого» генотипа и у 12 (11%, 95% ДИ [6; 18]) пациентов в группе носительства аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3. Данные события не имели статистического различия (отношение шансов (ОШ) 1,6, 95% ДИ [0,7; 3,6], p = 0,301). Носительство аллелей CYP2C19*2 или CYP2C19*3 в сравнении с «диким» типом не являлось предиктором наступления первичной конечной точки (ОШ 1,56, 95% ДИ [0,71; 3,34], p<0,253). В анализе путем построения оптимальной многофакторной модели логистической регрессии выявлено, что гомозиготный вариант CYP2C19 (*2/*2) по сравнению с «диким» (*1/*1) и гетерозиготным (*1/*2) генотипами служит предиктором комбинированных осложнений (ОШ 6,34, 95% ДИ [1,57; 22,23], p<0,005) и ИМ в течение 12 мес. наблюдения (ОШ 5,45, 95% ДИ [1,14; 19,97], p<0,016). У 14 пациентов развилось клинически значимое кровотечение. В многофакторной модели логистической регрессии уровень креатинина, возраст и гомозиготное носительство аллелей GOF CYP2C19*17 в сравнении с «диким» типом и гетерозиготным носительством увеличивает шансы развития кровотечения в течение 12 мес. после реваскуляризации (ОШ 6,47, 95% ДИ [1,27; 26,97], p<0,013).

Заключение. Наличие гомозиготного носительства CYP2C19*2 оказывает влияние на частоту развития повторных ишемических событий у пациентов с ИМ после реваскуляризации миокарда на протяжении 12 мес. наблюдения. Гомозиготный вариант носительства CYP2C19*17 служит предиктором значимых кровотечений у лиц молодого возраста с повышенным уровнем креатинина.

1. healthdata.org [Internet]: Institute for Health Metrics and Evaluation IHME—measuring what matters. [accessed 09.06.2022]. Available at: http://www.healthdata.org.

2. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388(10053):1459-1544. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31012-1.

3. Roth G.A., Johnson C., Abajobir A., Abd-Allah F., Abera S.F., Abyu G., Ahmed M., Aksut B. et al. Global, Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to 2015. J Am Coll Cardiol. 2017;70(1):1-25. doi: 10.1016/j.jacc.2017.04.052.

4. Nichols M., Townsend N., Scarborough P., Rayner M. Trends in age-specific coronary heart disease mortality in the European Union over three decades: 1980-2009. Eur Heart J. 2013;34(39):3017-27. doi: 10.1093/eurheartj/eht159.

5. Shah R., Wilkins E., Nichols M., Kelly P., El-Sadi F., Wright F.L., Townsend N. Epidemiology report: trends in sex-specific cerebrovascular disease mortality in Europe based on WHO mortality data. Eur Heart J. 2019;40(9):755-764. doi: 10.1093/eurheartj/ehy378.

6. Townsend N., Wilson L., Bhatnagar P., Wickramasinghe K., Rayner M., Nichols M. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016. Eur Heart J. 2016;37(42):3232-3245. doi: 10.1093/eurheartj/ehw334.

7. GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1736-1788. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32203-7.

8. Dagenais G.R., Leong D.P., Rangarajan S., Lanas F., Lopez-Jaramillo P., Gupta R., Diaz R., Avezum A., Oliveira G.B.F., Wielgosz A., Parambath S.R., Mony P., Alhabib K.F., Temizhan A., Ismail N., Chifamba J., Yeates K., Khatib R., Rahman O., Zatonska K., Kazmi K., Wei L., Zhu J., Rosengren A., Vijayakumar K., Kaur M., Mohan V., Yusufali A., Kelishadi R., Teo K.K., Joseph P., Yusuf S. Variations in common diseases, hospital admissions, and deaths in middle-aged adults in 21 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2020;395(10226):785-794. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32007-0.

9. Scholz K.H., Maier S.K.G., Maier L.S., Lengenfelder B., Jacobshagen C., Jung J., Fleischmann C., Werner G.S., Olbrich H.G., Ott R., Mudra H., Seidl K., Schulze P.C., Weiss C., Haimerl J., Friede T., Meyer T. Impact of treatment delay on mortality in ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) patients presenting with and without haemodynamic instability: results from the German prospective, multicentre FITT-STEMI trial. Eur Heart J. 2018;39(13):1065-1074. doi: 10.1093/eurheartj/ehy004.

10. Gan X.D., Wei B.Z., Fang D., Fang Q., Li K.Y., Ding S.L., Peng S., Wan J. Efficacy and safety analysis of new P2Y12 inhibitors versus clopidogrel in patients with percutaneous coronary intervention: a meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2015;31(12):2313-23. doi: 10.1185/03007995.2015.1098600.

11. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., Cannon C.P., Emanuelsson H., Held C., Horrow J., Husted S., James S., Katus H., Mahaffey K.W., Scirica B.M., Skene A., Steg P.G., Storey R.F., Harrington R.A.; PLATO Investigators, Freij A., Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57. doi: 10.1056/NEJMoa0904327.

12. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H., Montalescot G., Ruzyllo W., Gottlieb S., Neumann F.J., Ardissino D., De Servi S., Murphy S.A., Riesmeyer J., Weerakkody G., Gibson C.M., Antman E.M.; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.

13. Galeazzi R., Olivieri F., Spazzafumo L., Rose G., Montesanto A., Giovagnetti S., Cecchini S., Malatesta G., Di Pillo R., Antonicelli R. Clustering of ABCB1 and CYP2C19 Genetic Variants Predicts Risk of Major Bleeding and Thrombotic Events in Elderly Patients with. Acute Coronary Syndrome Receiving Dual Antiplatelet Therapy with Aspirin and Clopidogrel. Drugs Aging. 2018;35(7):649-656. doi:10.1007/s40266-018-0555-1.

14. Holmes M.V., Perel P., Shah T., Hingorani A.D., Casas J.P. CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;306(24):2704-2714. doi:10.1001/jama.2011.1880.

15. Rideg O., Komócsi A., Magyarlaki T., Tokés-Füzesi M., Miseta A., Kovács G.L., Aradi D. Impact of genetic variants on post-clopidogrel platelet reactivity in patients after elective percutaneous coronary intervention. Pharmacogenomics. 2011;12(9):1269-80. doi: 10.2217/pgs.11.73.

16. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S., Simoons M.L., Chaitman B.R., White H.D.; Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction. Third universal definition of myocardial infarction. Nat Rev Cardiol. 2012;9(11):620-33. doi: 10.1038/nrcardio.2012.122.

17. Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S., Bax J., Boersma E., Bueno H., Caso P., Dudek D., Gielen S., Huber K., Ohman M., Petrie M.C., Sonntag F., Uva M.S., Storey R.F., Wijns W., Zahger D.; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. doi: 10.1093/eurheartj/ehr236.

18. Ionova Y., Ashenhurst J., Zhan J., Nhan H., Kosinski C., Tamraz B., Chubb A. CYP2C19 Allele Frequencies in Over 2.2 Million Direct-to-Consumer Genetics Research Participants and the Potential Implication for Prescriptions in a Large Health System. Clin Transl Sci. 2020;13(6):1298-1306. doi: 10.1111/cts.12830.

19. Mega J.L., Hochholzer W., Frelinger A.L. 3rd, Kluk M.J., Angiolillo D.J., Kereiakes D.J., Isserman S., Rogers W.J., Ruff C.T., Contant C., Pencina M.J., Scirica B.M., Longtine J.A., Michelson A.D., Sabatine M.S. Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA. 2011;306(20):2221-8. doi: 10.1001/jama.2011.1703.

20. Harmsze A.M., van Werkum J.W., Hackeng C.M., Ruven H.J., Kelder J.C., Bouman H.J., Breet N.J., Ten Berg J.M., Klungel O.H., de Boer A., Deneer V.H. The influence of CYP2C19*2 and *17 on on-treatment platelet reactivity and bleeding events in patients undergoing elective coronary stenting. Pharmacogenet Genomics. 2012;22(3):169-75. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834ff6e3.

21. Sibbing D., Koch W., Gebhard D., Schuster T., Braun S., Stegherr J., Morath T., Schömig A., von Beckerath N., Kastrati A. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. Circulation. 2010;121(4):512-8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.885194.

22. Lewis J.P., Stephens S.H., Horenstein R.B., O'Connell J.R., Ryan K., Peer C.J., Figg W.D., Spencer S.D., Pacanowski M.A., Mitchell B.D., Shuldiner A.R. The CYP2C19*17 variant is not independently associated with clopidogrel response. J Thromb Haemost. 2013;11(9):1640-6. doi: 10.1111/jth.12342.

23. Wallentin L., James S., Storey R.F., Armstrong M., Barratt B.J., Horrow J., Husted S., Katus H., Steg P.G., Shah S.H., Becker R.C. PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010;376(9749):1320-8. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61274-3.