N-ГЛИКОЛИЛНЕЙРАМИНОВАЯ КИСЛОТА КАК ВОЗМОЖНЫЙ ТРИГГЕР ИММУННОГО ОТТОРЖЕНИЯ ЭПОКСИОБРАБОТАННЫХ КСЕНОПЕРИКАРДИАЛЬНЫХ БИОПРОТЕЗОВ КЛАПАНОВ СЕРДЦА

Основные положения

• Стабилизация бычьего перикарда диглицидиловым эфиром этиленгликоля не экранирует содержащуюся в его структуре N-гликолилнейраминовую кислоту – один из наиболее иммунореактивных гликановых ксеноантигенов.
• N-гликолилнейраминовая кислота может являться потенциальным триггером раннего иммунного отторжения эпоксиобработанных ксенобиопротезов клапанов сердца.

Цель. Оценить присутствие N-гликолилнейраминовой кислоты (ГНК) в интактном бычьем перикарде, стабилизированном диглицидиловым эфиром этиленгликоля, а также в створках эпоксиобработанных ксеноперикардиальных биопротезов клапанов сердца (БП), эксплантированных по причине дисфункций.

Материалы и методы. Посредством иммуногистохимического окрашивания антителом к ГНК изучены фрагменты пяти лоскутов интактного эпоксиобработанного бычьего перикарда, применяемого в производстве БП. Аналогичным образом исследованы фрагменты створок восьми эпоксиобработанных БП со сроками функционирования от 1 дня до 68 мес. и иссеченных при репротезировании. В качестве положительного и отрицательного контролей использовали нативный бычий перикард и створки трех аортальных клапанов, удаленных при протезировании у пациентов с аортальным стенозом, соответственно.

Результаты. Положительное окрашивание ГНК отмечено в интактном эпоксиобработанном ксеноперикарде и створках БП, иссеченных через 1, 2, 20 и 42 дня после имплантации. Ткани БП, функционировавшего 30 мес., характеризовались следовым присутствием ГНК. В створках аортальных клапанов и БП, эксплантированных через 34, 63 и 68 мес., ГНК не выявлена. 

Заключение. Стабилизация ксенобиоматериала диглицидиловым эфиром этиленгликоля не экранирует ГНК. Данный сахарид сохраняется в структуре биоматериала функционирующих эпоксиобработанных БП около 2,5 лет после имплантации. 

1. Тимченко Т.П. Бисфосфонаты как потенциальные ингибиторы кальцификации биопротезов клапанов сердца (обзор). Современные технологии в медицине. 2022; 14(2):68-79. doi:10.17691/stm2022.14.2.07

2. Head S.J., Çelik M., Kappetein A.P. Mechanical versus bioprosthetic aortic valve replacement. Eur. Heart J. 2017; 38(28):2183-2191. doi:10.1093/eurheartj/ehx141

3. Fatima B., Mohananey D., Khan F.W., Jobanputra Y., Tummala R., Banerjee K., Krishnaswamy A., Mick S., Tuzcu E.M., Blackstone E., Svensson L., Kapadia S. Durability data for bioprosthetic surgical aortic valve: a systematic review. JAMA Cardiol. 2019; 4(1):71-80. doi:10.1001/jamacardio.2018.4045

4. Capodanno D., Petronio A.S., Prendergast B., Eltchaninoff H., Vahanian A., Modine T., Lancellotti P., Sondergaard L., Ludman P.F., Tamburino C., Piazza N., Hancock J., Mehilli J., Byrne R.A., Baumbach A., Kappetein A.P., Windecker S., Bax J., Haude M.. Standardized definitions of structural deterioration and valve failure in assessing long-term durability of transcatheter and surgical aortic bioprosthetic valves: a consensus statement from the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) endorsed by the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur. Heart J. 2017; 38(45):3382-3390. doi:10.1093/eurheartj/ehx303

5. Dvir D., Bourguignon T., Otto C.M., Hahn R.T., Rosenhek R., Webb J.G., Treede H., Sarano M.E., Feldman T., Wijeysundera H.C., Topilsky Y., Aupart M., Reardon M.J., Mackensen G.B., Szeto W.Y., Kornowski R., Gammie J.S., Yoganathan A.P., Arbel Y., Borger M.A., Simonato M., Reisman M., Makkar R.R., Abizaid A., McCabe J.M., Dahle G., Aldea G.S., Leipsic J., Pibarot P., Moat N.E., Mack M.J., Kappetein A.P., Leon M.B.; VIVID (Valve in Valve International Data) Investigators Standardized definition of structural valve degeneration for surgical and transcatheter bioprosthetic aortic valves. Circulation. 2018; 137(4):388-399. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030729

6. Bozso, S.J., Kang, J.J., Basu, R. Adam B., Dyck J.R.B., Oudit G.Y., Moon M.C., Freed D.H., Nagendran J., Nagendran J. Structural valve deterioration is linked to increased immune infiltrate and chemokine expression. J Cardiovasc Trans Res. 2021;14:503-512. doi:10.1007/s12265-020-10080-x

7. Bozso S.J., El-Andari R., Al-Adra D., Moon M.C., Freed D.H., Nagendran J., Nagendran J. A review of the immune response stimulated by xenogenic tissue heart valves. Scand J Immunol. 2021; 93(4):e13018. doi:10.1111/sji.13018

8. Senage T., Paul A., Le Tourneau T., Fellah-Hebia I., Vadori M., Bashir S. et al. The role of antibody responses against glycans in bioprosthetic heart valve calcification and deterioration. Nat Med. 2022; 28(2):283-294. doi:10.1038/s41591-022-01682-w

9. Barone A., Benktander J., Whiddon C., Jin C., Galli C., Teneberg S., Breimer M.E. Glycosphingolipids of porcine, bovine, and equine pericardia as potential immune targets in bioprosthetic heart valve grafts. Xenotransplantation. 2018; 25(5):e12406. doi:10.1111/xen.12406

10. Reuven E.M., Leviatan Ben-Arye S., Marshanski T., Breimer M.E., Yu H., Fellah-Hebia I., Roussel J.C., Costa C., Galiñanes M., Mañez R., Le Tourneau T., Soulillou J.P., Cozzi E., Chen X., Padler-Karavani V. Characterization of immunogenic Neu5Gc in bioprosthetic heart valves. Xenotransplantation. 2016; 23(5):381-92. doi:10.1111/xen.12260

11. Барбараш Л.С., Журавлева И.Ю. Эволюция биопротезов клапанов сердца: достижения и проблемы двух десятилетий. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2012; (1):4-11. doi:10.17802/2306-1278-2012-1-4-11

12. Костюнин А.Е., Резвова М.А. Роль остаточных ксеноантигенов в дегенерации ксеногенных биопротезов клапанов сердца. Иммунология. 2019; 40(4):56-63. doi:10.24411/0206-4952-2019-14005

13. Altman M.O., Gagneux P. Absence of Neu5Gc and presence of anti-Neu5Gc antibodies in humans – an evolutionary perspective. Front Immunol. 2019; 10:789. doi: 10.3389/fimmu.2019.00789

14. Zhu A., Hurst R. Anti-N-glycolylneuraminic acid antibodies identified in healthy human serum. Xenotransplantation. 2002; 9(6):376-381. doi:10.1034/j.1399-3089.2002.02138.x

15. Marro M., Kossar A.P., Xue Y., Frasca A., Levy R.J., Ferrari G. Noncalcific mechanisms of bioprosthetic structural valve degeneration. J Am Heart Assoc. 2021; 10(3):e018921. doi:10.1161/JAHA.120.018921

16. Naso F., Gandaglia A., Bottio T., Tarzia V., Nottle M.B., d'Apice A.J., Cowan P.J., Cozzi E., Galli C., Lagutina I., Lazzari G., Iop L., Spina M., Gerosa G. First quantification of alpha-Gal epitope in current glutaraldehyde-fixed heart valve bioprostheses. Xenotransplantation. 2013; 20(4):252-261. doi:10.1111/xen.12044

17. Мухамадияров Р.А., Рутковская Н.В., Сидорова О.Д., Барбараш Л.С. Исследование клеточного состава кальцинированных биопротезов клапанов сердца. Вестник РАМН. 2015; 70(6):662-668. doi:10.15690/vramn560

18. Kostyunin A., Mukhamadiyarov R., Glushkova T., Bogdanov L., Shishkova D., Osyaev N.. Ovcharenko E., Kutikhin A. Ultrastructural pathology of atherosclerosis, calcific aortic valve disease, and bioprosthetic heart valve degeneration: commonalities and differences. Int J Mol Sci. 2020; 21(20):7434. doi:10.3390/ijms21207434

19. Gates K.V., Xing Q., Griffiths L.G. Immunoproteomic identification of noncarbohydrate antigens eliciting graft-specific adaptive immune responses in patients with bovine pericardial bioprosthetic heart valves. Proteomics Clin. Appl. 2019; 13(4):e1800129. doi:10.1002/prca.201800129

20. Fournier P.E., Thuny F., Grisoli D., Lepidi H., Vitte J., Casalta J.P., Weiller P.J., Habib G., Raoult D. A deadly aversion to pork. Lancet. 2011; 377(9776):1542. doi:10.1016/S0140-6736(11)60021-4

21. Heuschkel M.A., Leitolis A., Roderjan J.G., Suss P.H., Luzia C.A.O., da Costa F.D.A., Correa A., Stimamiglio M.A. In vitro evaluation of bovine pericardium after a soft decellularization approach for use in tissue engineering. Xenotransplantation. 2019; 26(2):e12464. doi:10.1111/xen.12464

22. Wu L.C., Kuo Y.J., Sun F.W., Chen C.H., Chiang C.J., Weng P.W., Tsuang Y.H., Huang Y.Y. Optimized decellularization protocol including α-Gal epitope reduction for fabrication of an acellular porcine annulus fibrosus scaffold. Cell Tissue Bank. 2017; 18(3):383-396. doi:10.1007/s10561-017-9619-4