Прогностическое значение матриксных металлопротеиназ у пациентов с антрациклининдуцированной сердечной недостаточностью

Основные положения. Повышенные уровни матриксных металлопротеиназ 2 и 9 ассоциированы с инициированием и тяжестью ХСН, развившейся после терапии рака молочной железы антрациклинами, что может способствовать ремоделированию сердца и прогрессированию систолической дисфункции. Концентрации матриксных металлопротеиназ 2 и 9 в сыворотке крови служат предикторами неблагоприятного течения антрациклининдуцированной сердечной недостаточности.

Цель. Оценить роль матриксных металлопротеиназ 2 (ММП-2) и 9 (ММП-9) в развитии и течении антрациклининдуцированной хронической сердечной недостаточности (ХСН) в течение 24 мес. наблюдения.

Материалы и методы. В исследование включены 114 женщин с развившейся через 12 мес. после завершения химиотерапии по поводу рака молочной железы ХСН. Контрольную группу (n = 70) составили женщины (средний возраст 45,0 [42,0; 50,0] лет), которые получали доксорубицин, но у них не развилась ХСН через 12 мес. после химиотерапии. Уровни биомаркеров (ММП-2, ММП-9, предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP)) в сыворотке крови определяли с помощью сэндвич-иммуноанализа.

Результаты. Больные ХСН имели признаки ремоделирования сердца и более высокие значения NT-proBNP, MMП-2 и MMП-9 (p<0,001), чем женщины из контрольной группы. Через 24 мес. наблюдения все пациенты с ХСН разделены на две группы: 1-я группа – женщины с неблагоприятным течением ХСН (n = 54), 2-я группа – с благоприятным течением патологии (n = 60). Критерии неблагоприятного течения ХСН: появление новых или ухудшение имеющихся симптомов/признаков СН и/или госпитализация вследствие декомпенсации СН; снижение фракции выброса левого желудочка более 10% или увеличение функционального класса ХСН на один или более. Исходные эхокардиографические параметры и значения NT-proBNP не различались между группами. Уровень MMП-2 был выше на 8% (p = 0,017), MMП-9 на – 18,4% (p<0,001) в группе 1 в сравнении с группой 2. Также в 1-й группе уровень ММП-2 снизился через 24 мес. наблюдения, во 2-й группе, напротив, увеличился к концу периода наблюдения. Уровни ММП-2 ≥388,2 пг/мл (чувствительность 46%, специфичность 80%, AUС = 0,64; p = 0,013) и ММП-9 ≥21,3 пг/мл (чувствительность 86%, специфичность 84,4%, AUС = 0,9; р<0,001) определены как предикторы неблагоприятного течения ХСН.

Заключение. Ремоделирование внеклеточного матрикса может играть важную роль в патогенезе ХСН, инициируемой препаратами класса антрациклинов. Повышенные уровни MMП-2 и MMП-9 в сыворотке крови ассоциированы с неблагоприятным течением антрациклининдуцированной ХСН и могут быть рекомендованы при оценке риска неблагоприятного прогноза.

1. Saleh Y., Abdelkarim O., Herzallah K., Abela G.S. Anthracycline-induced cardiotoxicity: mechanisms of action, incidence, risk factors, prevention, and treatment. Heart Fail Rev. 2021;26(5):1159-1173. doi: 10.1007/s10741-020-09968-2

2. Mahmood S.S., Fradley M.G., Cohen J.V., Nohria A., Reynolds K.L., Heinzerling L.M., Sullivan R.J., Damrongwatanasuk R., Chen C.L., Gupta D., Kirchberger M.C., Awadalla M., Hassan M.Z.O., Moslehi J.J., Shah S.P., Ganatra S., Thavendiranathan P., Lawrence D.P., Groarke J.D., Neilan T.G. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018;71(16):1755–1764. doi: 10.1016/j.jacc.2018.02.037

3. Meijers W.C., de Boer R.A. Common risk factors for heart failure and cancer. Cardiovasc Res. 2019;115(5):844–853. doi: 10.1093/cvr/cvz035

4. Biasillo G., Cipolla C.M., Cardinale D. Cardio-oncology: gaps in knowledge, goals, advances, and educational efforts. Curr Oncol Rep. 2017;19(8):55. doi: 10.1007/s11912-017-0610-9

5. Cardinale D., Colombo A., Bacchiani G., Tedeschi I., Meroni C.A., Veglia F., Civelli M., Lamantia G., Colombo N., Curigliano G., Fiorentini C., Cipolla C.M. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation. 2015;131(22):1981–1988. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013777

6. Curigliano G., Cardinale D., Suter T., Plataniotis G., de Azambuja E., Sandri M.T., Criscitiello C., Goldhirsch A., Cipolla C., Roila F. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2012;23(7):i155–66. doi: 10.1093/annonc/mds293

7. Plana J.C., Galderisi M., Barac A., Ewer M.S., Ky B., Scherrer-Crosbie M., Ganame J., Sebag I.A., Agler D.A., Badano L.P., Banchs J., Cardinale D., Carver J., Cerqueira M., DeCara J.M., Edvardsen T., Flamm S.D., Force T., Griffin B.P., Jerusalem G., Liu J.E., Magalhães A., Marwick T., Sanchez L.Y., Sicari R., Villarraga H.R., Lancellotti P. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15(10):1063-93. doi: 10.1093/ehjci/jeu192

8. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В., Кудайбергенова И.О., Юсупов Ф.А., Муркамилова Ж.А. Сердечно-сосудистые осложнения у больных злокачественными новообразованиями: в фокусе — антрациклиновая кардиотоксичность. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(2):2583. doi:10.15829/1728-8800-2021-2583

9. Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Шупенина Е.Ю., Баллюзек М.Ф., Баринова И.В., Виценя М.В., Давыдкин И.Л., Дундуа Д.П., Дупляков Д.В., Затейщиков Д.А., Золотовская И.А., Конради А.О., Лопатин Ю.М., Моисеева О.М., Недогода С.В., Недошивин А.О., Никитин И.Г., Полтавская М.Г., Потиевская В.И., Репин А.Н., Сумин А.Н., Зотова Г.А., Тумян Г.С., Шляхто Е.В., Хатьков И.Е., Якушин С.С., Беленков Ю.Н. Согласованное мнение Российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии. Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):4703. doi:10.15829/1560-4071-2021-4703

10. Bhakta N., Liu Q., Ness K.K., Baassiri M., Eissa H., Yeo F., Chemaitilly W., Ehrhardt M.J., Bass J., Bishop M.W., Shelton K., Lu L., Huang S., Li Z., Caron E., Lanctot J., Howell C., Folse T., Joshi V., Green D.M., Mulrooney D.A., Armstrong G.T., Krull K.R., Brinkman T.M., Khan R.B., Srivastava D.K., Hudson M.M., Yasui Y., Robison L.L. The cumulative burden of surviving childhood cancer: An initial report from the St Jude lifetime cohort study (SJLIFE). Lancet. 2017;390(10112):2569–2582. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31610-0

11. Chan B.Y.H., Roczkowsky A., Cho W.J., Poirier M., Sergi C., Keschrumrus V., Churko J.M., Granzier H., Schulz R. MMP inhibitors attenuate doxorubicin cardiotoxicity by preventing intracellular and extracellular matrix remodelling. Cardiovasc Res. 2021;117(1):188-200. doi: 10.1093/cvr/cvaa017

12. van der Pal H.J., van Dalen E.C., Hauptmann M., Kok W.E., Caron H.N., van den Bos C., Oldenburger F., Koning C.C., van Leeuwen F.E., Kremer L.C. Cardiac function in 5-year survivors of childhood cancer: a long-term follow-up study. Arch Intern Med. 2010;170(14):1247-55. doi: 10.1001/archinternmed.2010.233

13. Aminkeng F., Ross C.J., Rassekh S.R., Hwang S., Rieder M.J., Bhavsar A.P., Smith A., Sanatani S., Gelmon K.A., Bernstein D., Hayden M.R., Amstutz U., Carleton B.C. Recommendations for genetic testing to reduce the incidence of anthracycline-induced cardiotoxicity. Br J Clin Pharmacol. 2016;82(3):683–695. doi: 10.1111/bcp.13008

14. Lipshultz S.E., Alvarez J.A., Scully R.E. Anthracycline associated cardiotoxicity in survivors of childhood cancer. Heart. 2008;94(4):525–533. doi: 10.1136/hrt.2007.136093

15. E.V. Grakova, S.N. Shilov, K.V. Kopeva, E.N. Berezikova, A.A. Popova, M.N. Neupokoeva, Elena T. Ratushnyak, Alexander T. Teplyakov. Anthracycline-Induced Cardiotoxicity:The Role of Endothelial Dysfunction. Cardiology (S. Karger AG). 2021;146:315–323. doi: 10.1159/000512771

16. Cabral-Pacheco G.A., Garza-Veloz I., Castruita-De la Rosa C., Ramirez-Acuña J.M., Perez-Romero B.A., Guerrero-Rodriguez J.F., Martinez-Avila N., Martinez-Fierro M.L. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9739. doi: 10.3390/ijms21249739

17. Wang X., Khalil R.A. Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease. Adv Pharmacol. 2018;81:241-330. doi: 10.1016/bs.apha.2017.08.002

18. Octavia Y., Tocchetti C.G., Gabrielson K.L., Janssens S., Crijns H.J., Moens A.L. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. J Mol Cell Cardiol. 2012;52(6):1213-1225. doi: 10.1016/j.yjmcc.2012.03.006

19. Bassiouni W., Ali M., Schulz R. Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease. FEBS J. 2021;288(24):7162-7182. doi: 10.1111/febs.15701

20. Chen L.C., Shibu M.A., Liu C.J., Han C.K., Ju D.T, Chen P.Y, Viswanadha V.P., Lai C.H., Kuo W.W., Huang C.Y. ERK1/2 mediates the lipopolysaccharide-induced upregulation of FGF-2, uPA, MMP-2, MMP-9 and cellular migration in cardiac fibroblasts. Chem Biol Interact. 2019;306:62-69. doi: 10.1016/j.cbi.2019.04.010

21. Spallarossa P., Altieri P., Garibaldi S., Ghigliotti G., Barisione C., Manca V., Fabbi P., Ballestrero A., Brunelli C., Barsotti A. Matrix metalloproteinase-2 and -9 are induced differently by doxorubicin in H9c2 cells: The role of MAP kinases and NAD(P)H oxidase. Cardiovascular Research. 2006;69(3):736–745. doi: 10.1016/j.cardiores.2005.08.009

22. Alfonso-Jaume M.A., Bergman M.R., Mahimkar R., Cheng S., Jin Z.Q., Karliner J.S., Lovett D.H. Cardiac ischemia-reperfusion injury induces matrix metalloproteinase-2 expression through the AP-1 components FosB and JunB. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;291(4):H1838-46. doi: 10.1152/ajpheart.00026.2006

23. Chan B.Y.H., Roczkowsky A., Moser N., Poirier M., Hughes B.G., Ilarraza R., Schulz R. Doxorubicin induces de novo expression of N-terminal-truncated matrix metalloproteinase-2 in cardiac myocytes. Can J Physiol Pharmacol. 2018;96(12):1238-1245. doi: 10.1139/cjpp-2018-0275

24. Adamcová M., Potáčová A., Popelová O., Štěrba M., Mazurová Y., Aupperle H., Geršl V. Cardiac remodeling and MMPs on the model of chronic daunorubicin-induced cardiomyopathy in rabbits. Physiol Res. 2010;59(5):831-836. doi: 10.33549/physiolres.931797

25. Toro-Salazar O.H., Lee J.H., Zellars K.N., Perreault P.E., Mason K.C., Wang Z., Hor K.N., Gillan E., Zeiss C.J., Gatti D.M., Davey B.T., Kutty S., Liang B.T., Spinale F.G. Use of integrated imaging and serum biomarker profiles to identify subclinical dysfunction in pediatric cancer patients treated with anthracyclines. Cardiooncology. 2018;4:4. doi: 10.1186/s40959-018-0030-5

26. Vuong J.T., Stein-Merlob A.F, Cheng R.K., Yang E.H. Novel Therapeutics for Anthracycline Induced Cardiotoxicity. Front Cardiovasc Med. 2022;9:863314. doi: 10.3389/fcvm.2022.863314

27. Ayuna A., Abidin N. The role of neurohormonal blockers in the primary prevention of acute, early-, and late-onset anthracycline-induced cardiotoxicity. Egypt Heart J. 2020;72(1):59. doi: 10.1186/s43044-020-00090-0

28. Cabral-Pacheco G.A., Garza-Veloz I., Castruita-De la Rosa C., Ramirez-Acuña J.M., Perez-Romero B.A., Guerrero-Rodriguez J.F., Martinez-Avila N., Martinez-Fierro M.L. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9739. doi: 10.3390/ijms21249739