Моноциты крови в поддержании баланса деструктивных и репаративных процессов в сосудистом эндотелии при ишемической кардиомиопатии

Основные положения. Изучены особенности субпопуляционного состава моноцитов крови в комплексе с содержанием десквамированных эндотелиоцитов, медиаторов деструкции эндотелия и факторов миграции его клеток-предшественниц в крови при ишемической болезни сердца, осложненной и не осложненной ишемической кардиомиопатией. Впервые показано, что при ишемической кардиомиопатии, в отличие от ишемической болезни сердца без кардиомиопатии, высокая десквамация эндотелия ассоциирована с дефицитом неклассических моноцитов и пониженной миграцией из костного мозга прогениторных эндотелиальных клеток (VEGFR2+-моноцитов) с репаративным потенциалом ввиду дефицита медиатора HIF-1α в крови.

Актуальность. Ишемическая кардиомиопатия (ИКМП) развивается по малоизученным закономерностям, в числе которых может быть недостаточная репарация сосудов вследствие дисбаланса субпопуляций моноцитов в крови.

Цель. Определить численность субпопуляций моноцитов и десквамированных эндотелиальных клеток в комплексе с медиаторами деструкции и репарации эндотелия в крови пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих и не страдающих ИКМП.

Материалы и методы. В исследование вошли 30 больных ИКМП и 22 пациента с ИБС без кардиомиопатии в возрасте 55–69 лет, а также 18 здоровых доноров. В цельной крови определяли содержание CD45^–CD146⁺  десквамированных эндотелиальных клеток и прогениторных эндотелиальных клеток, относящихся к CD14⁺VEGFR2⁺-моноцитам, промежуточных CD14⁺⁺CD16⁺ и неклассических моноцитов CD14⁺CD16⁺⁺ методом проточной цитофлуориметрии с использованием соответствующих моноклональных антител (BD Biosciences, США). В плазме крови оценивали концентрацию индуцируемого гипоксией фактора HIF-1α, моноцитарного хемотаксического белка МСР-1 и матриксной металлопротеиназы ММР-9 методом иммуноферментного анализа. Результаты анализа считали достоверными при р<0,05.

Результаты. У больных ИБС обеих групп выявлено повышенное содержание десквамированных и прогениторных эндотелиальных клеток в крови. При этом количество прогениторных эндотелиальных клеток у пациентов с ИКМП не достигало уровня у больных ИБС без кардиомиопатии, а число десквамированных эндотелиоцитов соответствовало таковому. В крови при ИКМП обнаружен дефицит неклассических моноцитов и HIF-1α, при ИБС без кардиомиопатии – избыток промежуточных моноцитов и МСР-1. Концентрация ММР-9 в крови пациентов с ИБС соответствовала норме вне зависимости от наличия ИКМП.

Заключение. При ИКМП, в отличие от ИБС без кардиомиопатии, повреждение сосудов ассоциировано с дефицитом неклассических моноцитов и пониженной репарацией эндотелия, обусловленной недостаточной миграцией прогениторных эндотелиальных клеток из костного мозга ввиду дефицита HIF-1α в крови.

1. Adhyapak S.M., Parachuri V.R. Tailoring therapy for ischemic cardiomyopathy: is Laplace's law enough? Ther Adv Cardiovasc Dis. 2017; 11 (9): 231–234. doi:10.1177/1753944717718719.

2. Шипулин В.М., Пряхин А.С., Андреев С.Л., Шипулин В.В., Чумакова С.П., Рябова Т.Р., Стельмашенко А.И., Беляева С.А., Лелик Е.В. Современные клинико-фундаментальные аспекты в диагностике и лечении пациентов с ишемической кардиомиопатией (обзор). Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021; 36 (1): 20–29. doi: 10.29001/2073-8552-2021-36-1-20-29.

3. Dang H, Ye Y, Zhao X, Zeng Y. Identification of candidate genes in ischemic cardiomyopathy by gene expression omnibus database. BMC Cardiovasc Disord. 2020; 20 (1): 320. doi: 10.1186/s12872-020-01596-w.

4. Gyöngyösi M., Winkler J., Ramos I., Do QT., Firat H., McDonald K., González A., Thum T., Díez J., Jaisser F., Pizard A., Zannad F. Myocardial fibrosis: biomedical research from bench to bedside. Eur J Heart Fail. 2017; 19 (2): 177–191. doi: 10.1002/ejhf.696.

5. Kaski J.-C., Crea F., Gersh B. J., Camici P.G. Reappraisal of Ischemic Heart Disease. Fundamental Role of Coronary Microvascular Dysfunction in the Pathogenesis of Angina Pectoris. Circulation. 2018; 138: 1463-1480 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.031373

6. Poston R.N. Atherosclerosis: integration of its pathogenesis as a self-perpetuating propagating inflammation: a review. Cardiovasc Endocrinol Metab. 2019; 8 (2): 51–61. doi: 10.1097/XCE.0000000000000172.

7. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней. Казан.мед.жур. 2015; 96 (4): 659–665. doi: 10.17750/KMJ2015-65.

8. Eligini S., Cosentino N., Fiorelli S., Fabbiocchi F., Niccoli G., Refaat H., Camera M., Calligaris G., De Martini S., Bonomi A., Veglia F., Fracassi F., Crea F., Marenzi G., Tremoli E. Biological profile of monocyte-derived macrophages in coronary heart disease patients: implications for plaque morphology. Sci Rep. 2019; 9 (1): 8680. doi: 10.1038/s41598-019-44847-3.

9. Xu H., Jiang J., Chen W., Li W., Chen Z. Vascular Macrophages in Atherosclerosis. J Immunol Res. 2019: 4354786. doi: 10.1155/2019/4354786.

10. Moroni F., Ammirati E., Norata G.D., Magnoni M., Camici P.G. The Role of Monocytes and Macrophages in Human Atherosclerosis, Plaque Neoangiogenesis, and Atherothrombosis. Mediators Inflamm. 2019: 7434376. doi: 10.1155/2019/7434376.

11. Dick S.A., Zaman R. Epelman S. Using High-Dimensional Approaches to Probe Monocytes and Macrophages in Cardiovascular Disease. Front Immunol. 2019; 10: 2146. doi: 10.3389/fimmu.2019.02146

12. Hamers A.A.J., Dinh H.Q., Thomas G.D., Marcovecchio P., Blatchley A., Nakao C.S., Kim C., McSkimming C., Taylor A.M., Nguyen A.T., McNamara C.A., Hedrick C.C.. Human Monocyte Heterogeneity as Revealed by High-Dimensional Mass Cytometry. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019; 39 (1): 25–36. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311022

13. Rojas J., Salazar J., Martínez M.S., Palmar J., Bautista J., Chávez-Castillo M., Gómez A., Bermúdez V. Macrophage heterogeneity and plasticity: impact of macrophage biomarkers on atherosclerosis. Scientifica (Cairo). 2015; 2015: 851252. doi: 10.1155/2015/851252.

14. Jaipersad A.S., Lip G.Y., Silverman S, Shantsila E. The role of monocytes in angiogenesis and atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (1): 1–11. doi:10.1016/j.jacc.2013.09.019

15. Li D.W., Liu Z.Q., Wei J., Liu Y., Hu L.S. Contribution of endothelial progenitor cells to neovascularization (Review). Int J Mol Med. 2012; 30 (5): 1000-1006. doi:10.3892/ijmm.2012.1108

16. Esquiva G., Grayston A., Rosell A. Revascularization and endothelial progenitor cells in stroke. Am J Physiol Cell Physiol. 2018; 315 (5): 664–674. doi: 10.1152/ajpcell.00200.2018.

17. Ozkok A., Yildiz A. Endothelial Progenitor Cells and Kidney Diseases. Kidney Blood Press Res. 2018; 43 (3): 701–718. doi: 10.1159/000489745.

18. Денисенко О.А., Чумакова С.П., Уразова О.И. Эндотелиальные прогениторные клетки: происхождение и роль в ангиогенезе при сердечно-сосудистой патологии. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021; 36 (2): 23–29. doi: 10.29001/2073-8552-2021-36-2-23-29.

19. Felker G.M., Shaw G.M., O’Connor C.M. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research. Journal of the American College of Cardiology. 2002; 39 (2): 208–210. doi: 10.1016/s0735-1097(01)01738-7.

20. Mitruţ R., Stepan A.E., Mărgăritescu C., Andreiana B.C., Kesse A.M., Simionescu C.E., Militaru C. Immunoexpression of MMP-8, MMP-9 and TIMP-2 in dilated cardiomyopathy. Rom J Morphol Embryol. 2019; 60 (1): 119–124.

21. Shahid F., Gregory Y., Lip H., Shantsila E. Role of Monocytes in Heart Failure and Atrial Fibrillation J Am Heart Assoc. 2018; 7 (3) doi: 10.1161/JAHA.117.007849.

22. Lin N., Simon M.C. Hypoxia-inducible factors: key regulators of myeloid cells during inflammation. J Clin Invest. 2016; 126 (10): 3661–3671. doi: 10.1172/JCI84426.

23. Чумакова С.П., Уразова О.И., Винс М.В., Шипулин В.М., Пряхин А.С., Букреева Е.Б., Буланова А.А., Кошель А.П., Новицкий В.В. Содержание гипоксия-индуцируемых факторов и медиаторов иммуносупрессии в крови при заболеваниях, ассоциированных с гипоксией. Бюллетень сибирской медицины. 2020; 19 (3): 105–112. doi: 10.20538/1682-0363-2020-3-105-112.

24. Lafuse W.P., Wozniak D.J., Rajaram M.V.S. Role of Cardiac Macrophages on Cardiac Inflammation, Fibrosis and Tissue Repair. Cells. 2020; 10 (1): 51. doi: 10.3390/cells10010051.

25. Колотов К.А., Распутин П.Г. Моноцитарный хемотаксический протеин-1 в физиологии и медицине. Пермский медицинский журнал. 2018; 35 (4): 99–105. doi: 10.17816/pmj35399-105.