Иммуновоспалительные механизмы развития РА-ассо- циированного атеросклероза: перспективные направления оптимизации терапевтической стратегии

В соответствии с данными крупных популяционных исследований и метаанализов, смертность при ревматоидном артрите (РА) значимо превышает таковую у населения в целом. При этом сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) вносят обширный вклад в избыточную летальность пациентов с РА. Несмотря на появление большого количества инновационных лекарственных препаратов для лечения РА в последние годы, смертность от ССЗ при данной патологии сохраняется на уровне сердечно-сосудистого риска (ССР), соответствующего сахарному диабету. При этом в клинической практике до настоящего времени наблюдается четкая тенденция недооценки ССР у этих пациентов. В обзоре проанализированы установленные к настоящему моменту патогенетические механизмы развития ССР при РА, представляющие собой сложный интегрированный комплекс сосудистых (эндотелиальная дисфункция), клеточных (дисфункция Т-клеток) и гуморальных (провоспалительные медиаторы, аутоантитела, активация комплемента) нарушений. Кроме того, несмотря на обширный арсенал базисных противовоспалительных препаратов, которые могут обеспечивать снижение ССР благодаря селективному воздействию на отдельные механизмы, недостаток сравнительных исследований на данный момент не позволяет с уверенностью выделить конкретные препараты, обладающие преимуществом в отношении специфического уменьшения ССР. В связи с этим перспективным направлением прикладной клинической медицины является внедрение междисциплинарного подхода к коррекции ССР у больных РА, в рамках которого будут учтены не только назначенная ревматологом терапия, но и стратификация рисков, приверженность пациентов лечению и многопрофильный контроль эффективности терапии. Это позволит обеспечить оптимальную профилактику ССЗ у больных РА и тем самым значимо улучшить их качество жизни и прогноз.

1. van den Hoek J., Boshuizen H.C., Roorda L.D., Tijhuis G.J., Nurmohamed M.T., van den Bos G.A., Dekker J. Mortality in patients with rheumatoid arthritis: a 15-year prospective cohort study. Rheumatol Int. 2017;37(4):487-493. doi: 10.1007/s00296-016-3638-5.

2. Liao K.P., Huang J., He Z., Cremone G., Lam E., Hainer J.M., Morgan V., Bibbo C., Di Carli M. Coronary Microvascular Dysfunction in Rheumatoid Arthritis Compared to Diabetes Mellitus and Association With All-Cause Mortality. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021; 73(2):159-165. doi: 10.1002/acr.24108.

3. Agca R., Heslinga S.C., Rollefstad S., Heslinga M., McInnes I.B., Peters M.J., Kvien T.K., Dougados M., Radner H., Atzeni F., Primdahl J., Södergren A., Wallberg Jonsson S., van Rompay J., Zabalan C., Pedersen T.R., Jacobsson L., de Vlam K., Gonzalez-Gay M.A., Semb A.G., Kitas G.D., Smulders Y.M., Szekanecz Z., Sattar N., Symmons D.P., Nurmohamed M.T. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders: 2015/2016 update. Ann Rheum Dis. 2017; 76(1):17-28. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209775.

4. Лунева Ю.В., Поветкин С.В., Сараев И.А., Артюшкова Е.Б. Возможности современной комбинированной фармакотерапии у больных с сочетанной сердечно-сосудистой патологией в условиях амбулаторной практики. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2019;(4):21-30. doi:10.21626/vestnik/2019-4/03

5. Ghosh-Swaby O.R., Kuriya B. Awareness and perceived risk of cardiovascular disease among individuals living with rheumatoid arthritis is low: results of a systematic literature review. Arthritis Res Ther. 2019; 21(1):33. doi: 10.1186/s13075-019-1817-y.

6. DeMizio D.J., Geraldino-Pardilla L.B. Autoimmunity and Inflammation Link to Cardiovascular Disease Risk in Rheumatoid Arthritis. Rheumatol Ther. 2020; 7(1):19-33. doi: 10.1007/s40744-019-00189-0.

7. Karpouzas G.A., Malpeso J., Choi T.Y., Li D., Munoz S., Budoff M.J. Prevalence, extent and composition of coronary plaque in patients with rheumatoid arthritis without symptoms or prior diagnosis of coronary artery disease. Ann Rheum Dis. 2014; 73(10):1797-804. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203617.

8. Løgstrup B.B., Olesen K.K.W., Masic D., Gyldenkerne C., Thrane P.G., Ellingsen T., Bøtker H.E., Maeng M. Impact of rheumatoid arthritis on major cardiovascular events in patients with and without coronary artery disease. Ann Rheum Dis. 2020; 79(9):1182-1188. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217154.

9. Arts E.E., Popa C.D., Den Broeder A.A., Donders R., Sandoo A., Toms T., Rollefstad S., Ikdahl E., Semb A.G., Kitas G.D., Van Riel P.L., Fransen J. Prediction of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: performance of original and adapted SCORE algorithms. Ann Rheum Dis. 2016; 75(4):674-80. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206879.

10. Маркин А.М., Маркина Ю.В., Толстик Т.В., Богатырева А.И., Собенин И.А., Орехов А.Н. Влияние воспаления и мутаций митохондриального генома на клеточные механизмы атерогенеза. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2020;9(4): 80-87. doi: 10.17802/2306-1278-2020-9-4-80-87.

11. Winchester R., Giles J.T., Nativ S., Downer K., Zhang H.Z., Bag-Ozbek A., Zartoshti A., Bokhari S., Bathon J.M. Association of Elevations of Specific T Cell and Monocyte Subpopulations in Rheumatoid Arthritis With Subclinical Coronary Artery Atherosclerosis. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(1):92-102. doi: 10.1002/art.39419.

12. Crowson C.S., Rollefstad S., Ikdahl E., Kitas G.D., van Riel P.L.C.M., Gabriel S.E., Matteson E.L., Kvien T.K., Douglas K., Sandoo A., Arts E., Wållberg-Jonsson S., Innala L., Karpouzas G., Dessein P.H., Tsang L., El-Gabalawy H., Hitchon C., Ramos V.P., Yáñez I.C., Sfikakis P.P., Zampeli E., Gonzalez-Gay M.A., Corrales A., Laar M.V., Vonkeman H.E., Meek I., Semb A.G.; A Trans-Atlantic Cardiovascular Consortium for Rheumatoid Arthritis (ATACC-RA). Impact of risk factors associated with cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2018; 77(1):48-54. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211735.

13. Di Minno M.N., Ambrosino P., Lupoli R., Di Minno A., Tasso M., Peluso R., Tremoli E. Clinical assessment of endothelial function in patients with rheumatoid arthritis: A meta-analysis of literature studies. Eur J Intern Med. 2015; 26(10):835-42. doi: 10.1016/j.ejim.2015.10.016.

14. Ikdahl E., Hisdal J., Rollefstad S., Olsen I.C., Kvien T.K., Pedersen T.R., Semb A.G. Rosuvastatin improves endothelial function in patients with inflammatory joint diseases, longitudinal associations with atherosclerosis and arteriosclerosis: results from the RORA-AS statin intervention study. Arthritis Res Ther. 2015; 17:279. doi: 10.1186/s13075-015-0795-y.

15. Михин В.П., Воротынцева В.В., Громнацкий Н.И., Аникин В.В. Изменения эластичности сосудистой стенки артерий и маркеров ангиопатии на фоне длительной терапии статинами больных артериальной гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2020;(4):37-45. doi:10.21626/vestnik/2020-4/05

16. Hashizume M., Mihara M. Atherogenic effects of TNF-alpha and IL-6 via up-regulation of scavenger receptors. Cytokine 2012; 58:424–430. doi: 10.1016/j.cyto.2012.02.010.

17. Bacchiega B.C., Bacchiega A.B., Usnayo M.J., Bedirian R., Singh G., Pinheiro G.D. Interleukin 6 Inhibition and Coronary Artery Disease in a High-Risk Population: A Prospective Community-Based Clinical Study. J Am Heart Assoc. 2017; 6(3):e005038. doi: 10.1161/JAHA.116.005038.

18. Sokolove J., Bromberg R., Deane K.D., Lahey L.J., Derber L.A., Chandra P.E., Edison J.D., Gilliland W.R., Tibshirani R.J., Norris J.M., Holers V.M., Robinson W.H. Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS One. 2012; 7(5):e35296. doi: 10.1371/journal.pone.0035296.

19. Sokolove J., Brennan M.J., Sharpe O., Lahey L.J., Kao A.H., Krishnan E., Edmundowicz D., Lepus C.M., Wasko M.C., Robinson W.H. Brief report: citrullination within the atherosclerotic plaque: a potential target for the anti-citrullinated protein antibody response in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2013; 65(7):1719-24. doi: 10.1002/art.37961.

20. Giles J.T., Fert-Bober J., Park J.K., Bingham C.O. 3rd, Andrade F., Fox-Talbot K., Pappas D., Rosen A., van Eyk J., Bathon J.M., Halushka M.K. Myocardial citrullination in rheumatoid arthritis: a correlative histopathologic study. Arthritis Res Ther. 2012; 14(1):R39. doi: 10.1186/ar3752.

21. Geraldino-Pardilla L., Russo C., Sokolove J., Robinson W.H., Zartoshti A., Van Eyk J., Fert-Bober J., Lima J., Giles J.T., Bathon J.M. Association of anti-citrullinated protein or peptide antibodies with left ventricular structure and function in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2017; 56(4):534-540. doi: 10.1093/rheumatology/kew436.

22. Klingenberg R.., Luscher T..F. Rheumatoid arthritis and coronary atherosclerosis: two cousins engaging in a dangerous liaison. Eur Heart J 2015; 36:3423–3425. doi: 10.1093/eurheartj/ehv489.

23. Zeisbrich M.., Yanes R.E., Zhang H., Watanabe R., Li Y., Brosig L., Hong J., Wallis B.B., Giacomini J.C., Assimes T.L., Goronzy J.J., Weyand C.M. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann Rheum Dis. 2018; 77(7):1053-1062. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212647.

24. Moreno-Navarrete J.M., Fernandez-Real J.M. The complement system is dysfunctional in metabolic disease: evidences in plasma and adipose tissue from obese and insulin resistant subjects. Semin Cell Dev Biol 2019; 85:164–172. doi:10.1016/j.semcdb.2017.10.025.

25. Shields K.J., Mollnes T.E., Eidet J.R., Mikkelsen K., Almdahl S.M., Bottazzi B., Lyberg T., Manzi S., Ahearn J.M., Hollan I. Plasma complement and vascular complement deposition in patients with coronary artery disease with and without inflammatory rheumatic diseases. PLoS One. 2017; 12(3):e0174577. doi: 10.1371/journal.pone.0174577.

26. England B.R., Thiele G.M., Anderson D.R., Mikuls T.R. Increased cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: mechanisms and implications. BMJ 2018; 361:k1036. doi: 10.1136/bmj.k1036.

27. Singh S., Fumery M., Singh A.G., Singh N., Prokop L.J., Dulai P.S., Sandborn W.J., Curtis J.R. Comparative Risk of Cardiovascular Events With Biologic and Synthetic DiseaseModifying Antirheumatic Drugs in Patients With Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020; 72(4):561-576. doi: 10.1002/acr.23875.

28. del Rincón I., Battafarano D.F., Restrepo J.F., Erikson J.M., Escalante A. Glucocorticoid dose thresholds associated with all-cause and cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2014 Feb;66(2):264-72. doi: 10.1002/art.38210.

29. Roubille C., Richer V., Starnino T., McCourt C., McFarlane A., Fleming P., Siu S., Kraft J., Lynde C., Pope J., Gulliver W., Keeling S., Dutz J., Bessette L., Bissonnette R., Haraoui B. The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events in rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review and metaanalysis. Ann Rheum Dis. 2015; 74(3):480-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206624.

30. Widdifield J., Abrahamowicz M., Paterson J.M., Huang A., Thorne J.C., Pope J.E., Kuriya B., Beauchamp M.E., Bernatsky S. Associations Between Methotrexate Use and the Risk of Cardiovascular Events in Patients with Elderly-onset Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2019; 46(5):467-474. doi: 10.3899/jrheum.180427.

31. Charles-Schoeman C., Wang X., Lee Y.Y., Shahbazian A., Navarro-Millán I., Yang S., Chen L., Cofield S.S., Moreland L.W., O'Dell J., Bathon J.M., Paulus H., Bridges S.L.Jr., Curtis J.R. Association of Triple Therapy With Improvement in Cholesterol Profiles Over Two-Year Followup in the Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(3):577-86. doi: 10.1002/art.39502.

32. Johnson T.M., Sayles H.R., Baker J.F., George M.D., Roul P., Zheng C., Sauer B., Liao K.P., Anderson D.R., Mikuls T.R., England B.R. Investigating changes in disease activity as a mediator of cardiovascular risk reduction with methotrexate use in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2021;80(11):1385- 1392. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220125.

33. Князева Л.А., Князева Л.И., Мещерина Н.С., Горяйнов И.И., Понкратов В.И. Изменение показателей эндотелиальной функции и жесткости артериального русла у больных ревматоидным артритом на фоне терапии лефлуномидом. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2016;(2):20-28. doi: 10.21626/vestnik/2016-2/04.

34. Barnabe C., Martin B.J., Ghali W.A. Systematic review and meta-analysis: anti-tumor necrosis factor α therapy and cardiovascular events in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011; 63(4):522-9. doi: 10.1002/acr.20371.

35. Ljung L., Rantapää-Dahlqvist S., Jacobsson L.T., Askling J. Response to biological treatment and subsequent risk of coronary events in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016; 75(12):2087-2094. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208995.

36. Jin Y., Kang E.H., Brill G., Desai R.J., Kim S.C. Cardiovascular (CV) Risk after Initiation of Abatacept versus TNF Inhibitors in Rheumatoid Arthritis Patients with and without Baseline CV Disease. J Rheumatol. 2018; 45(9):1240-1248. doi: 10.3899/jrheum.170926.

37. McInnes I.B., Thompson L., Giles J.T., Bathon J.M., Salmon J.E., Beaulieu A.D., Codding C.E., Carlson T.H., Delles C., Lee J.S., Sattar N. Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis: MEASURE, a randomised, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2015; 74(4):694-702. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204345.

38. Kleveland O., Ueland T., Kunszt G., Bratlie M., Yndestad A., Broch K., Holte E., Ryan L., Amundsen B.H., Bendz B., Aakhus S., Espevik T., Halvorsen B., Mollnes T.E., Wiseth R., Gullestad L., Aukrust P., Damås J.K. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab induces a selective and substantial increase in plasma IP-10 and MIP-1β in non-STelevation myocardial infarction. Int J Cardiol. 2018; 271:1-7. doi: 10.1016/j.ijcard.2018.04.136.

39. Provan S.A., Berg I.J., Hammer H.B., Mathiessen A., Kvien T.K., Semb A.G. The impact of newer biological disease modifying antirheumatic drugs on cardiovascular risk factors: a 12-month longitudinal study in rheumatoid arthritis patients treated with rituximab, abatacept and tociliziumab. PLoS One 2015; 10:e0130709. doi: 10.1371/journal.pone.0130709.

40. van Vollenhoven R.F., Emery P., Bingham C.O. 3rd, Keystone E.C., Fleischmann R.M., Furst D.E., Tyson N., Collinson N., Lehane P.B. Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in RA patients. Ann Rheum Dis. 2013; 72(9):1496-502. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201956.

41. Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T., MacFadyen J.G., Chang W.H., Ballantyne C., Fonseca F., Nicolau J., Koenig W., Anker S.D., Kastelein J.J.P., Cornel J.H., Pais P., Pella D., Genest J., Cifkova R., Lorenzatti A., Forster T., Kobalava Z., Vida-Simiti L., Flather M., Shimokawa H., Ogawa H., Dellborg M., Rossi P.R.F., Troquay R.P.T., Libby P., Glynn R.J.; CANTOS Trial Group. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017; 377(12):1119-1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914.

42. Ikonomidis I., Tzortzis S., Andreadou I., Paraskevaidis I., Katseli C., Katsimbri P., Pavlidis G., Parissis J., Kremastinos D., Anastasiou-Nana M., Lekakis J. Increased benefit of interleukin-1 inhibition on vascular function, myocardial deformation, and twisting in patients with coronary artery disease and coexisting rheumatoid arthritis. Circ Cardiovasc Imaging. 2014; 7(4):619-28. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.113.001193.

43. Ambrosino P., Tasso M., Lupoli R., Di Minno A., Baldassarre D., Tremoli E., Di Minno M.N.. Noninvasive assessment of arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis of literature studies. Ann Med. 2015; 47(6):457-67. doi: 10.3109/07853890.2015.1068950.

44. Ikdahl E., Rollefstad S., Wibetoe G., Olsen I.C., Berg I.J., Hisdal J., Uhlig T., Haugeberg G., Kvien T.K., Provan S.A., Semb A.G. Predictive Value of Arterial Stiffness and Subclinical Carotid Atherosclerosis for Cardiovascular Disease in Patients with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol. 2016; 43(9):1622-30. doi: 10.3899/jrheum.160053.

45. Corrales A., González-Juanatey C., Peiró M.E., Blanco R., Llorca J., González-Gay M.A. Carotid ultrasound is useful for the cardiovascular risk stratification of patients with rheumatoid arthritis: results of a population-based study. Ann Rheum Dis. 2014; 73(4):722-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203101.

46. Hodge J.A., Kawabata T.T., Krishnaswami S., Clark J.D., Telliez J.B., Dowty M.E., Menon S., Lamba M., Zwillich S. The mechanism of action of tofacitinib - an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2016;34(2):318-28.

47. Дамъянов Н., Князева Л.И., Князева Л.А., Горяйнов И.И., Мещерина Н.С., Степченко М.А., Хардикова Е.М., Понкратов В.И., Рудаков О.С., Бобынцев Я.И., Шунин Е.М., Овсянников Н.И. Влияние тофацитиниба на вазомоторную функцию эндотелия и артериальную ригидность у больных ревматоидным артритом. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2018;(4):37-44. doi: 10.21626/vestnik/2018-4/06.

48. Tanaka Y., Suzuki M., Nakamura H., Toyoizumi S., Zwillich S.H.; Tofacitinib Study Investigators. Phase II study of tofacitinib (CP-690,550) combined with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011; 63(8):1150-8. doi: 10.1002/acr.20494.

49. Charles-Schoeman C., DeMasi R., Valdez H., Soma K., Hwang L.J., Boy M.G., Biswas P., McInnes I.B. Risk Factors for Major Adverse Cardiovascular Events in Phase III and Long-Term Extension Studies of Tofacitinib in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019; 71(9):1450-1459. doi: 10.1002/art.40911.

50. Taylor P.C., Weinblatt M.E., Burmester G.R., Rooney T.P., Witt S., Walls C.D., Issa M., Salinas C.A., Saifan C., Zhang X., Cardoso A., González-Gay M.A., Takeuchi T. Cardiovascular Safety During Treatment With Baricitinib in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2019; 71(7):1042-1055. doi: 10.1002/art.40841.