ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ТРИМЕТАЗИДИНОМ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ИНДУЦИРОВАННОЙ ПРИЕМОМ АНТРАЦИКЛИНОВ

Основные положения

• Хроническая сердечная недостаточность является серьезным осложнением при лечении опухолевых заболеваний из-за кардиотоксического действия противоопухолевых препаратов, особенно антрациклинов. Добавление триметазидина к комбинированной терапии дисфункции левого желудочка, индуцированной приемом антрациклинов, карведилолом и эналаприлом повышает эффективность вторичной профилактики хронической сердечной недостаточности.

Резюме

Цель. Изучить эффективность триметазидина в составе схем терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН), индуцированной кардиотоксичностью химиотерапии.

Материалы и методы. В исследование включено 114 женщин (48,0 [46,0; 52,0] лет) с ХСН, развившейся через 12 месяцев после окончания химиотерапии рака молочной железы с использованием препаратов антрациклинового ряда. Все пациентки получали терапию карведилолом и эналаприлом. Контрольные точки для оценки эффективности проводимой терапии – 12 и 24 месяца наблюдения. Критерии неблагоприятного течения ХСН: увеличение функционального класса ХСН на 1 и более в течение периода наблюдения; госпитализация по поводу СН 1 раз и более на протяжении периода наблюдения; прогрессивное ухудшение структурно-функциональных изменений левого желудочка в течение исследуемого периода.

Результаты. После 12 месяцев лечения ХСН комбинированной терапией карведилолом и эналаприлом 47 больным к терапии был добавлен триметазидин. Через 12 месяцев терапии триметазидином оценивали динамику течения ХСН. До назначения триметазидина на фоне лечения комбинацией карведилола и эналаприла у больных отмечалось прогрессирование структурно-функциональных изменений миокарда (снижение фракции выброса левого желудочка, увеличение размеров левого предсердия, конечно-систолического и конечно-диастолического размеров левого желудочка), прогрессирование ХСН по данным теста 6-минутной ходьбы. После добавления к проводимому ранее лечению триметазидина через 12 месяцев комбинированной терапии отмечено существенное повышение фракции выброса левого желудочка (p = 0,004), уменьшение размеров левого предсердия (р = 0,001), конечно-систолического (р = 0,045) и конечно-диастолического (р = 0,022) размеров левого желудочка. Также на фоне проводимой терапии значимо снизился уровень предшественника мозгового натрийуретического пептида (р = 0,005), увеличилась дистанция при проведении теста 6-минутной ходьбы (р = 0,009): с 387 (335; 445) метров до 432 (408; 476) метров.

Заключение. При неэффективности лечения ХСН, индуцированной кардиотоксичностью химиотерапии, карведилолом и эналаприлом добавление к лечению триметазидина ассоциируется с достоверным регрессом клинических (тест 6-минутной ходьбы), лабораторных (предшественник мозгового натрийуретического пептида) и ЭхоКГ-признаков сердечной недостаточности.

1. Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Шупенина Е.Ю., Баллюзек М.Ф., Баринова И.В., Виценя М.В., Давыдкин И.Л., Дундуа Д.П., Дупляков Д.В., Затейщиков Д.А., Золотовская И.А., Конради А.О., Лопатин Ю.М., Моисеева О.М., Недогода С.В., Недошивин А.О., Никитин И.Г., Полтавская М.Г., Потиевская В.И., Репин А.Н., Сумин А.Н., Зотова Г.А., Тумян Г.С., Шляхто Е.В., Хатьков И.Е., Якушин С.С., Беленков Ю.Н. Согласованное мнение Российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии. Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):4703. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4703

2. Lyon A.R., López-Fernández T., Couch L.S., Asteggiano R., Aznar M.C., Bergler-Klein J., Boriani G., Cardinale D., Cordoba R., Cosyns B., Cutter D.J., de Azambuja E., de Boer R.A., Dent S.F., Farmakis D., Gevaert S.A., Gorog D.A., Herrmann J., Lenihan D., Moslehi J., Moura B., Salinger S.S., Stephens R., Suter T.M., Szmit S., Tamargo J., Thavendiranathan P., Tocchetti C.G., van der Meer P., van der Pal H.J.H. 2022 ESC Guidelines on Cardio-Oncology Developed in Collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS): Developed by the Task Force on Cardio-Oncology of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2022;43(41):4229-4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244

3. Herrmann J., Lenihan D., Armenian S., Barac A., Blaes A., Cardinale D., Carver J., Dent S., Ky B., Lyon A.R., López-Fernández T., Fradley M.G., Ganatra S., Curigliano G., Mitchell J.D., Minotti G., Lang N.N., Liu J.E., Neilan T.G., Nohria A., O'Quinn R., Pusic I., Porter C., Reynolds K.L., Ruddy K.J., Thavendiranathan P., Valent P. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: An International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. Eur. Heart J. 2022;43(4):280-299. doi: 10.1093/eurheartj/ehab674

4. Jordan J.H., Castellino S.M., Meléndez G.C., Klepin H.D., Ellis L.R., Lamar Z., Vasu S., Kitzman D.W., Ntim W.O., Brubaker P.H., Reichek N., D'Agostino R.B. Jr, Hundley W.G. Left ventricular mass change after anthracycline chemotherapy. Circ. Heart Fail. 2018;11(7):e004560. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004560.

5. Li M., Russo M., Pirozzi F., Tocchetti C.G., Ghigo A. Autophagy and cancer therapy cardiotoxicity: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. 2020;1867(3):118493. doi: 10.1016/j.bbamcr.2019.06.007

6. Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. Кардиоонкология и онкогематология: алгоритмы обследования, профилактика и лечения кардиотоксичности, направления реабилитации. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):239–261. doi: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-239-261

7. Васюк Ю.А., Шупенина Е.Ю., Новосел Е.О., Выжигин Д.А., Носова А.Г., Жукова Л.Г., Филоненко Д.А., Хатькова Е.И. Возможности первичной медикаментозной профилактики кардиотоксичности противоопухолевой терапии у онкологических больных. Российский кардиологический журнал. 2022;27(12):5258. doi:10.15829/1560-4071-2022-5258

8. Wallace K.B., Sardão V.A., Oliveira P.J. Mitochondrial determinants of doxorubicin-induced cardiomyopathy. Circ. Res. 2020;126(7):926-941. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.314681

9. Wu B.B., Leung K.T., Poon E.N. Mitochondrial-Targeted Therapy for Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(3):1912. doi: 10.3390/ijms23031912

10. Danesi R., Bernardini N., Marchetti A., Bernardini M., Del Tacca M. Protective effects of fructose-1,6-diphosphate on acute and chronic doxorubicin cardiotoxicity in rats. Cancer Chemother. Pharmacol. 1990;25(5):326-332. doi: 10.1007/BF00686231.

11. Díaz-Gavela A.A., Figueiras-Graillet L., Luis Á.M., Salas Segura J., Ciérvide R., Del Cerro Peñalver E., Couñago F., Arenas M., López-Fernández T. Breast radiotherapy-related cardiotoxicity. when, how, why. Risk prevention and control strategies. Cancers (Basel). 2021;13(7):1712. doi: 10.3390/cancers13071712

12. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Несветов В.В., Школьник Л.Д., Варлан Г.В., Пильщиков А.В. Нарушения метаболизма миокарда на фоне химиотерапевтического лечения, а также возможности их коррекции. CardioСоматика. 2013;(4):20-24.

13. Avagimyan A., Kakturskiy L. The impact of trimetazidine on the anthropometric parameters of doxorubicin-cyclophosphamide mode in chemotherapy-induced heart alteration. Georgian Med. News. 2022;322:158-161.

14. Curigliano G., Lenihan D., Fradley M., Ganatra S., Barac A., Blaes A., Herrmann J., Porter C., Lyon A.R., Lancellotti P., Patel A., DeCara J., Mitchell J., Harrison E., Moslehi J., Witteles R., Calabro M.G., Orecchia R., de Azambuja E., Zamorano J.L., Krone R., Iakobishvili Z., Carver J., Armenian S., Ky B., Cardinale D., Cipolla C.M., Dent S., Jordan K. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Ann. Oncol. 2020;31(2):171-190. doi: 10.1016/j.annonc.2019.10.023

15. Sobczuk P., Czerwińska M., Kleibert M., Cudnoch-Jędrzejewska A. Anthracycline-induced cardiotoxicity and renin-angiotensin-aldosterone system - from molecular mechanisms to therapeutic applications. Heart Fail. Rev. 2022;27(1):295-319. doi: 10.1007/s10741-020-09977-1

16. McCune C., McGowan M., Johnston R., McCarthy A., Watson C., Dixon L. The prevalence of late anthracycline induced cardiotoxicity in survivors of childhood malignancy in Northern Ireland. Heart. 2019;105:A52. doi: 10.1136/heartjnl-2019ICS.64

17. Li M, Sala V., De Santis M.C., Cimino J., Cappello P., Pianca N., Di Bona A., Margaria J.P., Martini M., Lazzarini E., Pirozzi F., Rossi L., Franco I., Bornbaum J., Heger J., Rohrbach S., Perino A., Tocchetti C.G., Lima B.H.F., Teixeira M.M., Porporato P.E., Schulz R., Angelini A., Sandri M., Ameri P., Sciarretta S., Lima-Júnior R..CP., Mongillo M., Zaglia T., Morello F., Novelli F., Hirsch E., Ghigo A. Phosphoinositide 3-kinase gamma inhibition protects from anthracycline cardiotoxicity and reduces tumor growth. Circulation. 2018;138(7):696-711. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030352

18. Carvalho R.A., Sousa R.P., Cadete V.J., Lopaschuk G.D., Palmeira C.M., Bjork J.A., Wallace K.B. Metabolic remodeling associated with subchronic doxorubicin cardiomyopathy. Toxicology. 2010;270(2-3):92-98. doi: 10.1016/j.tox.2010.01.019.

19. Hrelia S., Fiorentini D., Maraldi T., Angeloni C., Bordoni A., Biagi P.L., Hakim G. Doxorubicin Induces Early Lipid Peroxidation Associatedwith Changes in Glucose Transport in Cultured Cardiomyocytes. Biochim. Biophys. Acta. 2002;1567(1-2):150-156. doi: 10.1016/s0005-2736(02)00612-0

20. Dezsi C.A. Trimetazidine in Practice: Review of the clinical and experimental evidence. Am. J. Ther. 2016;23(3):e871-9. doi: 10.1097/MJT.0000000000000180

21. Tallarico D., Rizzo V., Di Maio F., Petretto F., Bianco G., Placanica G., Marziali M., Paravati V., Gueli N., Meloni F., Campbell S.V. Myocardial cytoprotection by trimetazidine against anthracycline-induced cardiotoxicity in anticancer chemotherapy. Angiology. 2003;54(2):219-227. doi: 10.1177/000331970305400212

22. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В., Столика О.И. Влияние триметазидина на вариабельность сердечного ритма и систолическую функцию левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики. Кровообращение, гемостаз. 2005;3-4:141-145

23. Donne M.G., Iannielli, A., Capozza P., Caterina, R., Marzilli M. Cardioprotective effect of Trimetazidine in patients with early breast cancer receiving anthracycline-based chemotherapy. European Heart Journal. 2020; 41(Supplement_2:880. doi: 10.1093/ehjci/ehaa946.0880

24. Калинкина Н.В. Влияние триметазидина на безболевую ишемию миокарда и диастолическую функцию левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики. Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2006;2:195-198

25. Pascale C., Fornengo P., Epifani G., Bosio A., Giacometto F. Cardioprotection of trimetazidine and anthracycline-induced acute cardiotoxic effects. Lancet. 2002;359(9312):1153-1154. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08135-7