ХАРАКТЕРИСТИКА ИНТЕРАКТОМА АРТЕРИО-АРТЕРИАЛЬНОГО КОНТИНУУМА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ «КОНДУИТ –АРТЕРИЯ» В ХОДЕ МОДЕЛИРОВАНИЯ IN SILICO

Основные положения

• Морфофункциональная система «кондуит – артерия», как хирургическое соединение между шунтом и коронарной артерией, существует в двух вариантах: артерио-артериальном и венозно-артериальном континууме.
• Наиболее эффективные результаты демонстрирует аутоартериальное коронарное шунтирование, в основе которого лежит использование в качестве шунтов собственных артерий человека.
• Исследуемый интерактом эндотелия двух соединяемых сосудов в артерио-артериальном континууме позволяет фундаментально обосновывать высокую эффективность такого вида шунтирования.

Резюме

Актуальность. Изменения в шунте и коронарной артерии (КА) морфофункциональной системы «кондуит – артерия», приводящие к неудовлетворительным клиническим результатам коронарного шунтирования в отдаленном периоде, зачастую определяются дисфункцией эндотелия. Данный патологический процесс может быть менее выражен при использовании аутоартериальных кондуитов, поскольку соединение одной артерии с другой связано с большим количеством схожих категорий протеома и транскриптома эндотелиальных клеток (ЭК) этих сосудов. Вместе с тем остается неясным, что представляет собой интерактом данного соединения, в основе которого лежит взаимодействие дифференциально экспрессируемых генов и белков, отражающих структурно-функциональную гетерогенность различных ЭК и способных влиять на биологическую конгруэнтность артерио-артериального континуума. 

Цель. Охарактеризовать интерактом ЭК КА и внутренней грудной артерии (ВГА) для оценки биологической конгруэнтности артерио-артериального континуума.

Материалы и методы. В исследовании использованы коммерческие культуры первичных ЭК КА и ВГА человека. Оценка физиологической экспрессии проведена посредством транскриптомного и протеомного профилирования при помощи полнотранскриптомного секвенирования и жидкостной хромато-масс-спектрометрии соответственно. Массивы транскриптомных и протеомных данных исследованы путем биоинформатического анализа с использованием баз данных Gene Ontology, Reactome, UniProtKB и KEGG. Для оценки интерактома выполнено компьютерное моделирование in silico и дана его характеристика.  

Результаты. Большинство категорий взаимодействия по типу «белок-белок» и «ген-ген» в ЭК КА и ВГА оказались ответственны за структурное и функциональное поддержание эндотелиального монослоя и базальной мембраны. Это выражалось в таких категориях, как межклеточные соединения (плотные, якорные, фокальные, щелевидные контакты, сборка клеточных контактов, соединение клетки и субстрата), адгезия клеток (клеточная адгезия, межклеточная адгезия и ее регуляция) и матрикса (соединение клетки и матрикса, контакт клетки с матриксом). Кроме этого, такие взаимодействия были связаны с образованием сосудов (морфогенез и развитие сосудов, ангиогенез, регуляция ангиогенеза, прорастающий ангиогенез, сигнальный путь VEGF, регуляция продукции VEGF, транскрипция и трансляция пре-NOTCH, передача сигналов NOTCH), пролиферацией ЭК (развитие, дифференциация и миграция ЭК), образованием эластических волокон (молекулы, ассоциированные с эластическими волокнами, формирование эластических волокон, сборка эластических волокон), биосинтезом NO и его регуляцией (стимулирование NO-гуанилатциклазы, передача сигнала, опосредованная NO, регуляция процесса биосинтеза NOS, регуляция активности NOS).  

Заключение. Набор данных о взаимодействии дифференциально экспрессируемых белков и генов ЭК КА и ЭК ВГА характеризуется значительным обогащением путей артериального гомеостаза за счет когерентного структурно-функционального эффекта контактирующих гетерогенных клеток и синергичным влиянием на эндотелиальный фенотип, что, вероятно, поддерживает биологическую конгруэнтность артерио-артериального континуума морфофункциональной системы «кондуит – артерия» длительное время, определяя высокую эффективность аутоартериального коронарного шунтирования.

1. dela Paz N.G., D'Amore P.A. Arterial versus venous endothelial cells. Cell Tissue Res. 2009;335(1):5-16. doi: 10.1007/s00441-008-0706-5.

2. Rafii S., Butler J.M., Ding B.S. Angiocrine functions of organ-specific endothelial cells. Nature. 2016;529(7586):316-25. doi: 10.1038/nature17040.

3. haribeh L., Ferrari G., Ouimet M., Grau J.B. Conduits' Biology Regulates the Outcomes of Coronary Artery Bypass Grafting. JACC Basic Transl Sci. 2021 Apr 27;6(4):388-396. doi: 10.1016/j.jacbts.2020.11.015.

4. Gaudino M., Di Franco A., Bhatt D.L., Alexander J.H., Abbate A., Azzalini L., Sandner S., Sharma G., Rao S.V., Crea F., Fremes S.E., Bangalore S. The association between coronary graft patency and clinical status in patients with coronary artery disease. Eur Heart J. 2021;42(14):1433-1441. doi: 10.1093/eurheartj/ehab096.

5. Фролов А.В. Морфофункциональная система «кондуит-артерия». Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2019;8:112-122. doi: 10.17802/2306-1278-2019-8-1-112-122.

6. Borović M.M., Lalić I.M., Borović S.D., Zaletel I.V., Mutavdzin S.S., Bajčetić M.I., Kostić J.V., Trifunović Z.Z. Structural features of arterial grafts important for surgical myocardial revascularization: Part I--Histology of the internal thoracic artery. Vojnosanit Pregl. 2015;72(10):914-21. doi: 10.2298/VSP140515079L.

7. Kraler S., Libby P., Evans P.C., Akhmedov A., Schmiady M.O., Reinehr M., Camici G.G., Lüscher T.F. Resilience of the Internal Mammary Artery to Atherogenesis: Shifting From Risk to Resistance to Address Unmet Needs. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(8):2237-2251. doi: 10.1161/ATVBAHA.121.316256.

8. Borović M.L., Borović S., Perić M., Vuković P., Marinković J., Todorović V., Radak D., Lacković V. The internal thoracic artery as a transitional type of artery: a morphological and morphometric study. Histol Histopathol. 2010;25(5):561-76. doi: 10.14670/HH-25.561.

9. Barry M., Touati G., Chardon K., Laude M., Libert J.P., Sevestre H. Histologic study of coronary, radial, ulnar, epigastric and internal thoracic arteries: application to coronary artery bypass grafts. Surg Radiol Anat. 2007;29(4):297-302. doi: 10.1007/s00276-007-0214-4.

10. Frolov A., Lobov A., Kabilov M., Zainullina B., Tupikin A., Shishkova D., Markova V., Sinitskaya A., Grigoriev E., Markova Y., Kutikhin A. Multi-Omics Profiling of Human Endothelial Cells from the Coronary Artery and Internal Thoracic Artery Reveals Molecular but Not Functional Heterogeneity. Int J Mol Sci. 2023;24(19):15032. doi: 10.3390/ijms241915032.

11. Shannon P., Markiel A., Ozier O., Baliga N.S., Wang J.T., Ramage D., Amin N., Schwikowski B., Ideker T. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Res. 2003;13(11):2498-504. doi: 10.1101/gr.1239303.

12. Фролов А.В. Морфофункциональная система кондуит-артерия: клинико-патофизиологическая концепция как основа эффективности аутоартериального коронарного шунтирования: дисс. … док. мед. наук. Кемерово, 2023. 388 с.

13. Anders S., Pyl P.T., Huber W. HTSeq--a Python framework to work with high-throughput sequencing data. Bioinformatics. 2015;31(2):166-9. doi: 10.1093/bioinformatics/btu638.

14. Ashburner M., Ball C.A., Blake J.A., Botstein D., Butler H., Cherry J.M., Davis A.P., Dolinski K., Dwight S.S., Eppig J.T., Harris M.A., Hill D.P., Issel-Tarver L., Kasarskis A., Lewis S., Matese J.C., Richardson J.E., Ringwald M., Rubin G.M., Sherlock G. Gene ontology: tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium. Nat Genet. 2000;25(1):25-9. doi: 10.1038/75556.

15. Gene Ontology Consortium. The Gene Ontology resource: enriching a GOld mine. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D325-D334. doi: 10.1093/nar/gkaa1113.

16. Gillespie M., Jassal B., Stephan R., Milacic M., Rothfels K., Senff-Ribeiro A., Griss J., Sevilla C., Matthews L., Gong C. et al. The reactome pathway knowledgebase 2022. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D687-D692. doi: 10.1093/nar/gkab1028.

17. Griss J., Viteri G., Sidiropoulos K., Nguyen V., Fabregat A., Hermjakob H. ReactomeGSA - Efficient Multi-Omics Comparative Pathway Analysis. Mol Cell Proteomics. 2020;19(12):2115-2125. doi: 10.1074/mcp.TIR120.002155.

18. UniProt Consortium. UniProt: the universal protein knowledgebase in 2021. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D480-D489. doi: 10.1093/nar/gkaa1100..

19. Kanehisa M., Goto S. KEGG: kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic Acids Res. 2000;28(1):27-30. doi: 10.1093/nar/28.1.27.

20. Kanehisa M., Furumichi M., Sato Y., Ishiguro-Watanabe M., Tanabe M. KEGG: integrating viruses and cellular organisms. Nucleic Acids Res. 2021;49(D1):D545-D551. doi: 10.1093/nar/gkaa970.

21. Глухов А.И., Хучуа З.А., Грызунова Г.К., Астахов Д.В., Данилевский М.И. Интерактомика в трансляционной медицине. Сеченовский вестник. 2018; 31(1): 4-15.

22. Becker L.M., Chen S.H., Rodor J., de Rooij L.P.M.H., Baker A.H., Carmeliet P. Deciphering endothelial heterogeneity in health and disease at single-cell resolution: progress and perspectives. Cardiovasc Res. 2023;119(1):6-27. doi: 10.1093/cvr/cvac018.

23. Shishkova D., Markova V., Sinitsky M., Tsepokina A., Frolov A., Zagorodnikov N., Bogdanov L., Kutikhin A. Co-Culture of Primary Human Coronary Artery and Internal Thoracic Artery Endothelial Cells Results in Mutually Beneficial Paracrine Interactions. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8032. doi: 10.3390/ijms21218032.

24. Lee M.D., Buckley C., Zhang X., Louhivuori L., Uhlén P., Wilson C., McCarron J.G. Small-world connectivity dictates collective endothelial cell signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(18):e2118927119. doi: 10.1073/pnas.2118927119.

25. Richards A.L, Eckhardt M., Krogan N.J. Mass spectrometry-based protein-protein interaction networks for the study of human diseases. Mol Syst Biol. 2021;17(1):e8792. doi: 10.15252/msb.20188792 792.

26. Claesson-Welsh L., Dejana E., McDonald D.M. Permeability of the Endothelial Barrier: Identifying and Reconciling Controversies. Trends Mol Med. 2021;27(4):314-331. doi: 10.1016/j.molmed.2020.11.006.

27. Mussbacher M., Schossleitner K., Kral-Pointner J.B., Salzmann M., Schrammel A., Schmid J.A. More than Just a Monolayer: the Multifaceted Role of Endothelial Cells in the Pathophysiology of Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2022;24(6):483-492. doi: 10.1007/s11883-022-01023-9.

28. Komarova Y.A., Kruse K., Mehta D., Malik A.B. Protein Interactions at Endothelial Junctions and Signaling Mechanisms Regulating Endothelial Permeability. Circ Res. 2017;120(1):179-206. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.306534.

29. Legerstee K., Houtsmuller A.B. A Layered View on Focal Adhesions. Biology (Basel). 2021;10(11):1189. doi: 10.3390/biology10111189 .

30. Kim J., Mooren O.L., Onken M.D., Cooper J.A. Septin and actin contributions to endothelial cell-cell junctions and monolayer integrity. Cytoskeleton (Hoboken). 2023;80(7-8):228-241. doi: 10.1002/cm.21732.

31. Leclech C., Natale C.F., Barakat A.I. The basement membrane as a structured surface - role in vascular health and disease. J Cell Sci. 2020;133(18):jcs239889. doi: 10.1242/jcs.239889.

32. hompson M., Sakabe M., Verba M., Hao J., Meadows S.M., Lu Q.R., Xin M. PRDM16 regulates arterial development and vascular integrity. Front Physiol. 2023;14:1165379. doi: 10.3389/fphys.2023.1165379.

33. Luo Z., Yao J., Wang Z., Xu J. Mitochondria in endothelial cells angiogenesis and function: current understanding and future perspectives. J Transl Med. 2023;21(1):441. doi: 10.1186/s12967-023-04286-1.

34. Hou S., Li Z., Dong J., Gao Y., Chang Z., Ding X., Li S., Li Y., Zeng Y., Xin Q., Wang B., Ni Y., Ning X., Hu Y., Fan X., Hou Y., Li X., Wen L., Zhou B., Liu B., Tang F., Lan Y. Heterogeneity in endothelial cells and widespread venous arterialization during early vascular development in mammals. Cell Res. 2022;32(4):333-348. doi: 10.1038/s41422-022-00615-z.

35. Schmelzer C.E.H., Duca L. Elastic fibers: formation, function, and fate during aging and disease. FEBS J. 2022;289(13):3704-3730. doi: 10.1111/febs.15899.

36. Andraska E., Skirtich N., McCreary D., Kulkarni R., Tzeng E., McEnaney R. Simultaneous Upregulation of Elastolytic and Elastogenic Factors Are Necessary for Regulated Collateral Diameter Expansion. Front Cardiovasc Med. 2022;8:762094. doi: 10.3389/fcvm.2021.762094.

37. Tejero J., Shiva S., Gladwin M.T. Sources of Vascular Nitric Oxide and Reactive Oxygen Species and Their Regulation. Physiol Rev. 2019;99(1):311-379. doi: 10.1152/physrev.00036.2017.

38. Kawashima S., Yokoyama M. Dysfunction of endothelial nitric oxide synthase and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(6):998-1005. doi: 10.1161/01.ATV.0000125114.88079.96.

39. Ozaki M., Kawashima S., Yamashita T., Hirase T., Namiki M., Inoue N., Hirata K., Yasui H., Sakurai H., Yoshida Y., Masada M., Yokoyama M. Overexpression of endothelial nitric oxide synthase accelerates atherosclerotic lesion formation in apoE-deficient mice. J Clin Invest. 2002;110(3):331-40. doi: 10.1172/JCI15215.