ПРИМЕНЕНИЕ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ИНФУЗИИ КЕТАМИНА С ЦЕЛЬЮ ЦЕРЕБРОПРОТЕКЦИИ У ДЕТЕЙ В КАРДИОХИРУРГИИ

Основные положения

Актуальность исследования обусловлена высокой частотой когнитивных нарушений при кардиохирургических операциях у детей. В статье описана и доказана эффективность стратегии церебропротекции с применением инфузии кетамина в субанестетических дозах, что значимо выделяет данное исследование.

Цель. Выявить эффективность инфузии кетамина в послеоперационном периоде для нейропротекции у детей при хирургической коррекции врожденных септальных пороков сердца.

Материалы и методы. В исследование вошли 68 пациентов в возрасте от 1 до 60 мес. с массой тела от 3,9 до 19,5 кг, которым выполнена коррекция дефекта межпредсердной или межжелудочковой перегородки в условиях искусственного кровообращения. Все обследованные методом рандомизации разделены на три группы: исследуемая группа 1, пациенты которой получали инфузию кетамина с момента завершения операции и на протяжении 16 ч в дозе 0,1 мг/кг/ч; исследуемая группа 2, в которой доза кетамина составила 0,2 мг/кг/ч, и контрольная группа, пациенты которой не получали кетамин. Для анализа степени выраженности повреждения нейроваскулярной единицы применены специфические сывороточные маркеры: S-100-ß, нейронспецифическая енолаза, глиальный фибриллярный кислый белок, окклюдин и клаудин 1. Кровь для анализа концентрации маркеров набрана в трех контрольных точках: 1 – перед началом операции, 2 - сразу же после завершения искусственного кровообращения, 3 - через 16 ч после окончания операции.

Результаты. Группы были полностью сопоставимы по характеристикам до- и интраоперационного периода. Белок S-100-ß не отличался от контрольной группы среди пациентов с дозой кетамина 0,1 мг/кг/ч, но в группе с дозой 0,2 мг/кг/час наблюдались статистически значимые отличия с меньшей концентрацией. Нейронспецифическая енолаза демонстрировала меньшие концентрации в обеих исследуемых группах относительно группы контроля. Для окклюдина зафиксирована значимо меньшая концентрация только в группе с дозой кетамина 0,2 мг/кг/ч. Концентрация глиального фибриллярного кислого белка и клаудина 1 не различалась между группами.

Заключение. Показана эффективность применения инфузии кетамина в дозе 0,1 и 0,2 мг/кг/ч для церебропротекции у детей в послеоперационном периоде коррекции врожденных септальных пороков сердца. Доказано, что доза 0,2 мг/кг/час обладает более выраженным нейропротекторным эффектом.

1. Chakraborty A., Ramakrishnan K., Buyukgoz C., Tadphale S., Allen J., Absi M., Briceno-Medina M., Boston U., Knott-Craig C.J. Incidence of Acute Neurological Events in Neonates and Infants Undergoing Cardiac Surgery Using a High-Hematocrit/ High-Flow Bypass Strategy. World J Pediatr Congenit Heart Surg. 2023;14(3):375-379. doi: 10.1177/21501351221143950

2. Kuhn J.E., Pareja Zabala M.C., Chavez M.M., Almodóvar M., Mulinari L.A., Sainathan S., de Rivero Vaccari J.P., Wang K.K., Muñoz Pareja J.C. Utility of Brain Injury Biomarkers in Children With Congenital Heart Disease Undergoing Cardiac Surgery. Pediatr Neurol. 2023;148:44-53. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2023.06.024.

3. Ивкин А.А., Григорьев Е.В., Цепокина А.В., Шукевич Д.Л. Послеоперационный делирий у детей при коррекции врожденных септальных пороков сердца. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2021;18(2):62-68. doi: 10.21292/2078-5658-2021-18-2-62-68.

4. Lin N., Lv M., Li S., Xiang Y., Li J., Xu H. A nomogram for predicting postoperative delirium in pediatric patients following cardiopulmonary bypass: A prospective observational study. Intensive Crit Care Nurs. 2024;83:103717. doi: 10.1016/j.iccn.2024.103717.

5. Hogue C.W.Jr., Palin C.A., Arrowsmith J.E. Cardiopulmonary bypass management and neurologic outcomes: an evidencebased appraisal of current practices. Anesthesia and Analgesia. 2006. 103: 21-37. doi: 10.1213/01.ane.0000220035.82989.79

6. Hansen T.G. Anesthesia-related neurotoxicity and the developing animal brain is not a significant problem in children. Paediatric Anaesthesia. 2015; 25 (1): 65-72. doi: 10.1111/pan.12548

7. Борисенко Д.В., Ивкин А.А., Шукевич Д.Л. Современные методы ограничения системного воспалительного ответа при коррекции врожденных пороков сердца у детей в условиях искусственного кровообращения. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2021;10(2):113-124. doi: 10.17802/2306-1278-2021-10-2-113-124.

8. Ивкин А. А., Григорьев Е. В., Балахнин Д. Г., Чермных И. И. Интраоперационная трансфузия как фактор риска церебрального повреждения после кардиохирургических вмешательств у детей: проспективное наблюдательное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А. И. Салтанова. 2023;1:101–114. doi: 10.21320/1818-474X-2023-1-101-114

9. Saylan S., Akbulut U.E. A comparison of ketamine-midazolam combination and propofol-fentanyl combination on procedure comfort and recovery process in pediatric colonoscopy procedures.Pak J Med Sci. 2021;37(2):483-488. doi: 10.12669/pjms.37.2.2787.

10. Abdelhalim A.A., Alarfaj A.M. The effect of ketamine versus fentanyl on the incidence of emergence agitation after sevoflurane anesthesia in pediatric patients undergoing tonsillectomy with or without adenoidectomy. Saudi J Anaesth. 2013. 7 (4): 392-398. doi: 10.4103/1658-354X.121047.

11. Costi D., Cyna A.M., Ahmed S., Stephens K., Strickland P., Ellwood J., Larsson J.N., Chooi C., Burgoyne L.L., Middleton P. Effects of sevoflurane versus other general anaesthesia on emergence agitation in children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;12(9):CD007084. doi: 10.1002/14651858.CD007084.pub2

12. Léveillé F., Gaamouch F.E., Gouix E., Lecocq M., Lobner D., Nicole O., Buisson A. Neuronal viability is controlled by a functional relation between synaptic and extrasynaptic NMDA receptors. FASEB J. 2008; 22(12): 4258-71. doi: 10.1096/fj.08-107268

13. Новицкая-Усенко Л.В., Муслин В.П., Криштафор А.А. Два противоположных эффекта NMDA-рецепторов с точки зрения расширения диапазона фармакологической нейропротекции при острой ишемии головного мозга. Медицина неотложных состояний. 2016;1(72): 24-29.

14. Wang C.Q., Ye Y., Chen F., Han W.C., Sun J.M., Lu X., Guo R., Cao K., Zheng M.J., Liao L.C. Posttraumatic administration of a sub-anesthetic dose of ketamine exerts neuroprotection via attenuating inflammation and autophagy. Neuroscience. 2017. 20;343:30-38. doi: 10.1016/j.neuroscience.2016.11.029.

15. Xu D., Sun X., Zhang Y., Cao L. Ketamine alleviates HMGB1-induced acute lung injury through TLR4 signaling pathway. Adv Clin Exp Med. 2020;29(7):813-817. doi: 10.17219/acem/121936

16. Bhutta A.T., Schmitz M.L., Swearingen C., James L.P., Wardbegnoche W.L., Lindquist D.M., Glasier C.M., Tuzcu V., Prodhan P., Dyamenahalli U., Imamura M., Jaquiss R.D., Anand K.J. Ketamine as a neuroprotective and anti-inflammatory agent in children undergoing surgery on cardiopulmonary bypass: a pilot randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pediatr Crit Care Med. 2012;13(3):328-37. doi: 10.1097/PCC.0b013e31822f18f9

17. Roytblat L., Talmor D., Rachinsky M., Greemberg L., Pekar A., Appelbaum A., Gurman G..M, Shapira Y., Duvdenani A. Ketamine attenuates the interleukin-6 response after cardiopulmonary bypass. Anesth Analg. 1998;87(2):266-71. doi: 10.1097/00000539-199808000-00006.

18. Hudetz J.A., Patterson K.M., Iqbal Z., Gandhi S.D., Byrne A.J., Hudetz A.G., Warltier D.C., Pagel P.S. Ketamine attenuates delirium after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2009;23(5):651-7. doi: 10.1053/j.jvca.2008.12.021.

19. Guerriero R.M., Giza C.C., Rotenberg A. Glutamate and GABA imbalance following traumatic brain injury. Curr Neurol Neurosci Rep. 2015; 15(5): 27. doi: 10.1007/s11910-015-0545-1.

20. Eghbal M.H., Taregh S., Amin A., Sahmeddini M.A. Ketamine improves postoperative pain and emergence agitation following adenotonsillectomy in children. A randomized clinical trial. Middle East J Anaesthesiol. 2013;22(2):155-60. PMID: 24180163..

21. Boric K., Dosenovic S., Jelicic Kadic A., Batinic M., Cavar M., Urlic M., Markovina N., Puljak L. Interventions for postoperative pain in children: An overview of systematic reviews. Paediatr Anaesth. 2017;27(9):893-904. doi: 10.1111/pan.13203

22. Cohen S.P., Bhatia A., Buvanendran A., Schwenk E.S., Wasan A.D., Hurley R.W., Viscusi E.R., Narouze S., Davis F.N., Ritchie E.C., Lubenow T.R., Hooten W.M. Consensus Guidelines on the Use of Intravenous Ketamine Infusions for Chronic Pain From the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, the American Academy of Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists. Reg Anesth Pain Med. 2018;43(5):521-546. doi: 10.1097/AAP.0000000000000808

23. Alanazi E. The effectiveness of ketamine compared to opioid analgesics for management of acute pain in children in the emergency department: sys- tematic review. Am J Emerg Med. 2022; 61:143‒151. doi: 10.1016/j. ajem.2022.08.004

24. Sperotto F., Giaretta I., Mondardini M.C., Pece F., Daverio M., Amigoni A. Ketamine Prolonged Infusions in the Pediatric Intensive Care Unit: a Tertiary-Care Single-Center Analysis. J Pediatr Pharmacol Ther. 2021;26(1):73-80. doi: 10.5863/1551-6776-26.1.73

25. Zanos P., Moaddel R., Morris P.J., Riggs L.M., Highland J.N., Georgiou P., Pereira E.F.R., Albuquerque E.X., Thomas C.J., Zarate C.A.Jr., Gould T.D. Ketamine and Ketamine Metabolite Pharmacology: Insights into Therapeutic Mechanisms. Pharmacol Rev. 2018;70(3):621-660. doi: 10.1124/pr.117.015198.

26. Autry A.E., Monteggia L.M. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders. Pharmacol Rev. 2012;64(2):238-58. doi: 10.1124/pr.111.005108

27. Kuhn J.E., Pareja Zabala M.C., Chavez M.M., Almodvar M., Mulinari L.A., Sainathan S., de Rivero Vaccari J.P., Wang K.K., Muoz Pareja J.C. Utility of Brain Injury Biomarkers in Children With Congenital Heart Disease Undergoing Cardiac Surgery. Pediatr Neurol. 2023;148:44-53. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2023.06.024

28. Smok B., Domagalski K., Вowska M. Diagnostic and Prognostic Value of IL-6 and sTREM-1 in SIRS and Sepsis in Children. Mediators Inflamm. 2020;2020:8201585. doi:10.1155/2020/8201585

29. Rothoerl R.D., Brawanski A., Woertgen C. S100B protein serum lev- els after controlled cortical impact injury in the rat. Acta Neurochirurgica. 2001;142(2):199-203. doi:10.1007/s007010050024

30. Beer C., Blacker D., Bynevelt M., Hankey G.J., Puddey I.B. Systemic markers of inflammation are independently associated with S100B concentration: results of an observational study in subjects with acute ischaemic stroke. J Neuroinflammation. 2010; 29;7:71. doi: 10.1186/1742-2094-7-71

31. Lasek-Bal A., Jedrzejowska-Szypulka H., Student S., Warsz-Wianecka A., Zareba K., Puz P., Bal W., Pawletko K., Lewin-Kowalik J. The importance of selected markers of inflammation and blood-brain barrier damage for short-term ischemic stroke prognosis. J Physiol Pharmacol. 2019;70(2). doi: 10.26402/jpp.2019.2.04

32. Trakas E., Domnina Y., Panigrahy A., Baust T., Callahan P.M., Morell V.O., Munoz R., Bell M.J., Sanchez-de-Toledo J. Serum Neuronal Biomarkers in Neonates With Congenital Heart Disease Undergoing Cardiac Surgery. Pediatr Neurol. 2017;72:56-61. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.04.011.

33. Barbu M., Jónsson K., Zetterberg H., Blennow K., Kolsrud O., Ricksten S.E., Dellgren G., Björk K., Jeppsson A. Serum biomarkers of brain injury after uncomplicated cardiac surgery: Secondary analysis from a randomized trial. Acta Anaesthesiol Scand. 2022;66(4):447-453. doi: 10.1111/aas.14033

34. DiMeglio M., Furey W., Hajj J., Lindekens J., Patel S., Acker M., Bavaria J., Szeto W.Y., Atluri P., Haber M., Diaz-Arrastia R., Laudanski K. Observational study of long-term persistent elevation of neurodegeneration markers after cardiac surgery. Sci Rep. 2019;9(1):7177. doi: 10.1038/s41598-019-42351-2