ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТОНИКА КОРОНАРНОЙ МИКРОСОСУДИСТОЙ ДИСФУНКЦИИ: ПОЛИМОРФИЗМЫ, СИГНАЛЬНЫЕ КАСКАДЫ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ

Основные положения

• КМД признана важным фактором развития ишемии миокарда, особенно у пациентов с клиническими проявлениями стенокардии и нормальной коронарной ангиограммой (INOCA), а также при инфаркте миокарда без обструктивных изменений (MINOCA). Основными механизмами КМД являются несостоятельность эндотелий-зависимой вазодилатации, чрезмерная вазоконстрикция, воспаление и ремоделирование капиллярной сети.

• Молекулярная регуляция коронарного кровотока осуществляется посредством сложной сети сигнальных каскадов, в которую вовлечены ионные каналы, оксид азота (NO), эндотелин-1, цитокины и регуляторные некодирующие РНК. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах, кодирующих данные медиаторы и ферменты, оказывают значительное влияние на функциональную активность микрососудов. В частности, SNP в NOS3, KCNJ11, JAK2, HMOX1, VEGFA и других генах ассоциированы с нарушениями вазомоторной реактивности, окислительным стрессом, воспалительной активацией и нарушением ангиогенеза.

• Особую роль в патогенезе КМД играют микроРНК – короткие некодирующие РНК, участвующие в посттранскрипционной регуляции генов. Изменения экспрессии микроРНК, таких как miR-126, miR-155, miR-30, связаны с эндотелиальной дисфункцией, снижением капиллярной плотности и нарушением энергетического обмена в миокарде. Совокупность молекулярных и генетических факторов формирует основу патогенеза КМД и открывает перспективы для персонализированных подходов к диагностике, прогнозированию и терапии микрососудистых форм ишемической болезни сердца.

Резюме

Коронарная микрососудистая дисфункция (КМД) в последние годы рассматривается как самостоятельный и клинически значимый патофизиологический механизм ишемии миокарда, наблюдающийся даже при отсутствии обструктивных поражений коронарных артерий. Она обусловлена как функциональными нарушениями – в том числе дисбалансом между вазодилатацией и вазоконстрикцией, – так и структурными изменениями микрососудистого русла. Современные исследования демонстрируют, что ключевую роль в развитии КМД играют молекулярные и генетические факторы, включая однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих эндотелиальную NO-синтазу (NOS3), субъединицы ионных каналов (KCNJ11, CACNA1C), медиаторы воспаления и ангиогенеза (JAK2, VEGFA, HMOX1). В дополнение, в рамках патогенеза коронарной микроциркуляторной дисфункции важную роль играет антиоксидантная система, участвующая в поддержании сосудистого гомеостаза и защите от оксидативного стресса. Основные исследуемые гены антиоксидантной системы включают SOD1–3, GPX1, CAT, HMOX1 и NOX2/NOX4, которые обеспечивают баланс продукции и утилизации активных форм кислорода и играют значимую роль в патофизиологии сосудистой стенки. Особый интерес представляют микроРНК, регулирующие экспрессию генов, ответственных за сосудистую реактивность, ангиогенез, окислительный стресс и воспаление. Нарушение экспрессии таких микроРНК, как miR-126, miR-155, miR-30, ассоциировано с дисфункцией эндотелия и ремоделированием капиллярной сети. В статье рассматриваются ключевые сигнальные каскады и молекулярные механизмы, лежащие в основе КМД, с акцентом на их генетическую и эпигенетическую модуляцию. Понимание этих механизмов открывает перспективы для развития персонализированных подходов к диагностике и терапии микрососудистых форм ишемической болезни сердца.

1. Сапин М.Р., Милюков В.Е., Долгов Е.Н., Жарикова Т.С. Коронарные сосуды и гемомикроциркуляторное русло миокарда в норме и при ишемической болезни сердца. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2013;12(1):5-10. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2013-12-1-5-10

2. Копылов Ф.Ю., Быкова А.А., Василевский Ю.В., Симаков С.С. Роль измерения фракционированного резерва кровотока при атеросклерозе коронарных артерий. Терапевтический архив. 2015;87(9):106‑113. https://doi.org/10.17116/terarkh2015879106-113

3. Hong KS, Kim K, Hill MA. Regulation of blood flow in small arteries: mechanosensory events underlying myogenic vasoconstriction. J Exerc Rehabil. 2020;16(3):207-215. doi: 10.12965/jer.2040432.216.

4. Fedele F, Severino P, Bruno N, Stio R, Caira C, D'Ambrosi A, Brasolin B, Ohanyan V, Mancone M. Role of ion channels in coronary microcirculation: a review of the literature. Future Cardiol. 2013;9(6):897-905. doi: 10.2217/fca.13.65.

5. Копьева К.В., Мальцева А.Н., Мочула А.В., Гракова Е.В., Завадовский К.В. Неблагоприятные сердечно-сосудистые события у пациентов с коронарной микроваскулярной дисфункцией: результаты 12-месячного наблюдения с группой контроля. Российский кардиологический журнал. 2023;28(3):5269. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5269

6. Sueda S, Sakaue T. Intracoronary ergonovine testing among 505 consecutive Japanese patients with angina-like chest pain and unobstructed coronary artery disease. Heart Vessels. 2022;37(6):931-941. doi: 10.1007/s00380-021-02002-x.

7. Копьева К.В., Мальцева А.И., Мочула A.B., и др. . Роль маркеров эндотелиальной дисфункции в патогенезе коронарной микроваскулярной дисфункции у пациентов с необструктивным поражением коронарных артерий. Бюллетень сибирской медицины. 2024;23(3):49-58. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2024-3-49-58

8. Yildiz M, Ashokprabhu N, Shewale A, et al. Myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (MINOCA). Front Cardiovasc Med. 2022;9:1032436. doi: 10.3389/fcvm.2022.1032436.

9. Копьева КВ, Мальцева АН, Мочула АВ, и др. Роль микроваскулярной дисфункции в патогенезе сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса. Казанский медицинский журнал. 2022;103(6):918-927. doi: 10.17816/KMJ109034

10. Бойцов С.А., Шахнович Р.М., Терещенко С.Н., и др. Особенности реперфузионной стратегии лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST по данным Российского регистра острого инфаркта миокарда – РЕГИОН-ИМ. Кардиология. 2024;64(2):3-17. https://doi.org/10.18087/cardio.2024.2.n2601

11. Шерашов А.В., Шилова А.С., Першина Е.С., и др. Инфаркт миокарда без признаков обструктивного атеросклероза коронарных артерий. Кардиология. 2020;60(3):89-95. https://doi.org/10.18087/cardio.2020.3.n881

12. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-3537. doi: 10.1093/eurheartj/ehae177.

13. Wium-Andersen MK, Villumsen MD, Wium-Andersen IK, et al. The familial and genetic contribution to the association between depression and cardiovascular disease: a twin cohort study. Mol Psychiatry. 2021;26(8):4245-4253. doi: 10.1038/s41380-020-00954-6.

14. Shi S, Zhong VW. Genetic susceptibility modifies the association between egg consumption and coronary artery disease. Am J Clin Nutr. 2023;118(4):735-736. doi: 10.1016/j.ajcnut.2023.07.021

15. Stein AP, Harder J, Holmes HR, et al. Single Nucleotide Polymorphisms in Coronary Microvascular Dysfunction. J Am Heart Assoc. 2024;13(4):e032137. doi: 10.1161/JAHA.123.032137.

16. Severino P, D'Amato A, Pucci M, et al. Ischemic Heart Disease and Heart Failure: Role of Coronary Ion Channels. Int J Mol Sci. 2020 ;21(9):3167. doi: 10.3390/ijms21093167.

17. Cheng J, Wen J, Wang N, et al. Ion Channels and Vascular Diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(5):e146-e156. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312004

18. Goodwill AG, Dick GM, Kiel AM, Tune JD. Regulation of Coronary Blood Flow. Compr Physiol. 2017;7(2):321-382. doi: 10.1002/cphy.c160016

19. Yang HQ, Martinez-Ortiz W, Hwang J, et al. Palmitoylation of the KATP channel Kir6.2 subunit promotes channel opening by regulating PIP2 sensitivity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(19):10593-10602. doi: 10.1073/pnas.1918088117.

20. Li Y, Aziz Q, Tinker A. The Pharmacology of ATP-Sensitive K+ Channels (KATP). Handb Exp Pharmacol. 2021;267:357-378. doi: 10.1007/164_2021_466.

21. Severino P, D'Amato A, Mancone M, et al. Protection against Ischemic Heart Disease: A Joint Role for eNOS and the KATP Channel. Int J Mol Sci. 2023;24(9):7927. doi: 10.3390/ijms24097927.

22. Yang M, Dart C, Kamishima T, Quayle JM. Hypoxia and metabolic inhibitors alter the intracellular ATP:ADP ratio and membrane potential in human coronary artery smooth muscle cells. PeerJ. 2020;8:e10344. doi: 10.7717/peerj.10344.

23. Severino P, D'Amato A, Netti L, et al. Susceptibility to ischaemic heart disease: Focusing on genetic variants for ATP-sensitive potassium channel beyond traditional risk factors. Eur J Prev Cardiol. 2021;28(13):1495-1500. doi: 10.1177/2047487320926780.

24. Do Couto NF, Fancher I, Granados ST, et al. Impairment of microvascular endothelial Kir2.1 channels contributes to endothelial dysfunction in human hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2024;327(4):H1004-H1015. doi: 10.1152/ajpheart.00732.2023.

25. Severino P, D'Amato A, Prosperi S, et al. Potential Role of eNOS Genetic Variants in Ischemic Heart Disease Susceptibility and Clinical Presentation. J Cardiovasc Dev Dis. 2021;8(9):116. doi: 10.3390/jcdd8090116.

26. Dwenger MM, Ohanyan V, Navedo MF, Nystoriak MA. Coronary microvascular Kv1 channels as regulatory sensors of intracellular pyridine nucleotide redox potential. Microcirculation. 2018;25(1):10.1111/micc.12426. doi: 10.1111/micc.12426.

27. Xing H, Sabe SA, Shi G, et al. Role of Protein Kinase C in Metabolic Regulation of Coronary Endothelial Small Conductance Calcium-Activated Potassium Channels. J Am Heart Assoc. 2024;13(3):e031028. doi: 10.1161/JAHA.123.031028.

28. Халиков АА, Кильдюшов ЕМ, Кузнецов КО, и др. Использование микроРНК с целью определения давности наступления смерти: обзор. Судебная медицина. 2021;7(3):132-138. doi: 10.17816/fm412

29. Kong AS, Lai KS, Lim SE, et al. miRNA in Ischemic Heart Disease and Its Potential as Biomarkers: A Comprehensive Review. Int J Mol Sci. 2022;23(16):9001. doi: 10.3390/ijms23169001.

30. Sun L, Wang J, Lei J, et al. Differential gene expression and miRNA regulatory network in coronary slow flow. Sci Rep. 2024;14(1):8419. doi: 10.1038/s41598-024-58745-w.

31. Seyhan AA. Trials and Tribulations of MicroRNA Therapeutics. Int J Mol Sci. 2024;25(3):1469. Doi: 10.3390/ijms25031469.

32. Li X, Sun M, Wang Z, et al. Recent advances in mechanistic studies of heart failure with preserved ejection fraction and its comorbidities-Role of microRNAs. Eur J Clin Invest. 2024;54(3):e14130. doi: 10.1111/eci.14130.

33. Singh R, Yadav V, Kumar S, Saini N. MicroRNA-195 inhibits proliferation, invasion and metastasis in breast cancer cells by targeting FASN, HMGCR, ACACA and CYP27B1. Sci Rep. 2015;5:17454. doi: 10.1038/srep17454.

34. Wakabayashi I, Eguchi R, Sotoda Y, et al. Blood levels of microRNAs associated with ischemic heart disease differ between Austrians and Japanese: a pilot study. Sci Rep. 2020;10(1):13628. doi: 10.1038/s41598-020-69332-0.

35. Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, et al. MiR30-GALNT1/2 Axis-Mediated Glycosylation Contributes to the Increased Secretion of Inactive Human Prohormone for Brain Natriuretic Peptide (proBNP) From Failing Hearts. J Am Heart Assoc. 2017;6(2):e003601. doi: 10.1161/JAHA.116.003601.

36. Horton WB, Barrett EJ. Microvascular Dysfunction in Diabetes Mellitus and Cardiometabolic Disease. Endocr Rev. 2021;42(1):29-55. doi: 10.1210/endrev/bnaa025.

37. Veitch S, Njock MS, Chandy M, et al. MiR-30 promotes fatty acid beta-oxidation and endothelial cell dysfunction and is a circulating biomarker of coronary microvascular dysfunction in pre-clinical models of diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):31. doi: 10.1186/s12933-022-01458-z.

38. Hu Y, Xiong J, Wen H, et al. MiR-98-5p promotes ischemia/reperfusion-induced microvascular dysfunction by targeting NGF and is a potential biomarker for microvascular reperfusion. Microcirculation. 2021;28(1):e12657. doi: 10.1111/micc.12657.

39. Juni RP, Kocken JMM, Abreu RC, et al. MicroRNA-216a is essential for cardiac angiogenesis. Mol Ther. 2023;31(6):1807-1828. doi: 10.1016/j.ymthe.2023.04.007

40. Shah RV, Rong J, Larson MG, et al. Associations of Circulating Extracellular RNAs With Myocardial Remodeling and Heart Failure. JAMA Cardiol. 2018;3(9):871-876. doi: 10.1001/jamacardio.2018.2371.

41. Greco S, Zaccagnini G, Perfetti A, et al. Long noncoding RNA dysregulation in ischemic heart failure. J Transl Med. 2016;14(1):183. doi: 10.1186/s12967-016-0926-5.

42. Greco S, Gorospe M, Martelli F. Noncoding RNA in age-related cardiovascular diseases. J Mol Cell Cardiol. 2015;83:142-55. doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.01.011.

43. Thum T, Condorelli G. Long noncoding RNAs and microRNAs in cardiovascular pathophysiology. Circ Res. 2015;116(4):751-62. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.303549.

44. Yang KC, Yamada KA, Patel AY, et al. Deep RNA sequencing reveals dynamic regulation of myocardial noncoding RNAs in failing human heart and remodeling with mechanical circulatory support. Circulation. 2014;129(9):1009-21. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003863.

45. Yoshino S, Cilluffo R, Best PJ, et al. Single nucleotide polymorphisms associated with abnormal coronary microvascular function. Coron Artery Dis. 2014;25(4):281-9. doi: 10.1097/MCA.0000000000000104.

46. Cugino D, Gianfagna F, Santimone I, et al. Type 2 diabetes and polymorphisms on chromosome 9p21: a meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012;22(8):619-25. doi: 10.1016/j.numecd.2010.11.010

47. Holdt LM, Teupser D. From genotype to phenotype in human atherosclerosis--recent findings. Curr Opin Lipidol. 2013;24(5):410-8. doi: 10.1097/MOL.0b013e3283654e7c.

48. Holdt LM, Hoffmann S, Sass K, et al. Alu elements in ANRIL non-coding RNA at chromosome 9p21 modulate atherogenic cell functions through trans-regulation of gene networks. PLoS Genet. 2013;9(7):e1003588. doi: 10.1371/journal.pgen.1003588

49. Li YY, Wang H, Zhang YY. CDKN2B-AS1 gene rs4977574 A/G polymorphism and coronary heart disease: A meta-analysis of 40,979 subjects. J Cell Mol Med. 2021;25(18):8877-8889. doi: 10.1111/jcmm.16849.

50. Fernandes T, Magalhães FC, Roque FR, et al. Exercise training prevents the microvascular rarefaction in hypertension balancing angiogenic and apoptotic factors: role of microRNAs-16, -21, and -126. Hypertension. 2012;59(2):513-20. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.185801.

51. Gomes JL, Fernandes T, Soci UP, et al. Obesity Downregulates MicroRNA-126 Inducing Capillary Rarefaction in Skeletal Muscle: Effects of Aerobic Exercise Training. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:2415246. doi: 10.1155/2017/2415246.

52. Соболева Г.Н., Федулов В.К., Самко А.Н., Левицкий И.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Карпов Ю.А. Прогностическое значение дисфункции эндотелия коронарных и плечевой артерии, традиционных факторов риска в развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с микрососудистой стенокардией. Российский кардиологический журнал. 2017;(3):54-58. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-54-58

53. Alexy T, Detterich J, Connes P, et al. Physical Properties of Blood and their Relationship to Clinical Conditions. Front Physiol. 2022;13:906768. doi: 10.3389/fphys.2022.906768.

54. Rajendran P, Rengarajan T, Thangavel J, et al. The vascular endothelium and human diseases. Int J Biol Sci. 2013;9(10):1057-69. doi: 10.7150/ijbs.7502

55. Shan J, Liu S, Liu Y, Zhu J. C/EBP Homologous Protein: A Potential Therapeutic Target for Atherosclerosis Treatment? Cardiovasc Drugs Ther. 2024;38(3):415. doi: 10.1007/s10557-022-07424-x.

56. Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, et al. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016;68(2):357-418. doi: 10.1124/pr.115.011833.

57. Ford TJ, Corcoran D, Padmanabhan S, et al. Genetic dysregulation of endothelin-1 is implicated in coronary microvascular dysfunction. Eur Heart J. 2020;41(34):3239-3252. doi: 10.1093/eurheartj/ehz915.

58. Hynynen MM, Khalil RA. The vascular endothelin system in hypertension--recent patents and discoveries. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2006;1(1):95-108. doi: 10.2174/157489006775244263.

59. Rodríguez-Pascual F, Redondo-Horcajo M, Lamas S. Functional cooperation between Smad proteins and activator protein-1 regulates transforming growth factor-beta-mediated induction of endothelin-1 expression. Circ Res. 2003;92(12):1288-95. doi: 10.1161/01.RES.0000078491.79697.7F.

60. Loomis ED, Sullivan JC, Osmond DA, et al. Endothelin mediates superoxide production and vasoconstriction through activation of NADPH oxidase and uncoupled nitric-oxide synthase in the rat aorta. J Pharmacol Exp Ther. 2005;315(3):1058-64. doi: 10.1124/jpet.105.091728.

61. Xu H, Lin L, Yuan WJ. Antiarrhythmic effect of endothelin-A receptor antagonist on acute ischemic arrhythmia in isolated rat heart. Acta Pharmacol Sin. 2003;24(1):37-44.

62. Virdis A, Schiffrin EL. Vascular inflammation: a role in vascular disease in hypertension? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003;12(2):181-7. doi: 10.1097/00041552-200303000-00009.

63. Lin CC, Hsieh HL, Shih RH, et al. Up-regulation of COX-2/PGE2 by endothelin-1 via MAPK-dependent NF-κB pathway in mouse brain microvascular endothelial cells. Cell Commun Signal. 2013;11(1):8. doi: 10.1186/1478-811X-11-8.

64. Gupta RM, Hadaya J, Trehan A, et al. A Genetic Variant Associated with Five Vascular Diseases Is a Distal Regulator of Endothelin-1 Gene Expression. Cell. 2017;170(3):522-533.e15. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.049.

65. Cox ID, Bøtker HE, Bagger JP, et al. Elevated endothelin concentrations are associated with reduced coronary vasomotor responses in patients with chest pain and normal coronary arteriograms. J Am Coll Cardiol. 1999;34(2):455-60. doi: 10.1016/s0735-1097(99)00224-7

66. Konijn LCD, Takx RAP, Mali WPTM, et al. Different Lower Extremity Arterial Calcification Patterns in Patients with Chronic Limb-Threatening Ischemia Compared with Asymptomatic Controls. J Pers Med. 2021;11(6):493. doi: 10.3390/jpm11060493.

67. Matsuzawa Y, Lerman A. Endothelial dysfunction and coronary artery disease: assessment, prognosis, and treatment. Coron Artery Dis. 2014;25(8):713-24. doi: 10.1097/MCA.0000000000000178.

68. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):168-75. doi: 10.1161/01.atv.0000051384.43104.fc.

69. Eroglu E, Kocyigit I, Lindholm B. The endothelin system as target for therapeutic interventions in cardiovascular and renal disease. Clin Chim Acta. 2020;506:92-106. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.008.

70. Zhang Q, Church JE, Jagnandan D, et al. Functional relevance of Golgi- and plasma membrane-localized endothelial NO synthase in reconstituted endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(5):1015-21. doi: 10.1161/01.ATV.0000216044.49494.c4.

71. Fedele G, Castiglioni S, Trapani V, et al. Impact of Inducible Nitric Oxide Synthase Activation on Endothelial Behavior under Magnesium Deficiency. Nutrients. 2024;16(10):1406. doi: 10.3390/nu16101406.

72. Mehta PK, Huang J, Levit RD, et al. Ischemia and no obstructive coronary arteries (INOCA): A narrative review. Atherosclerosis. 2022;363:8-21. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2022.11.009.

73. Nakayama M, Yasue H, Yoshimura M, et al. T-786-->C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm. Circulation. 1999;99(22):2864-70. doi: 10.1161/01.cir.99.22.2864.

74. Joshi MS, Mineo C, Shaul PW, Bauer JA. Biochemical consequences of the NOS3 Glu298Asp variation in human endothelium: altered caveolar localization and impaired response to shear. FASEB J. 2007;21(11):2655-63. doi: 10.1096/fj.06-7088com.

75. Tousoulis D, Kampoli AM, Tentolouris C, et al. The role of nitric oxide on endothelial function. Curr Vasc Pharmacol. 2012;10(1):4-18. doi: 10.2174/157016112798829760.

76. Niu W, Qi Y. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with hypertension. PLoS One. 2011;6(9):e24266. doi: 10.1371/journal.pone.0024266.

77. Nassereddine S, Hassani Idrissi H, Habbal R, et al. The polymorphism G894 T of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene is associated with susceptibility to essential hypertension (EH) in Morocco. BMC Med Genet. 2018;19(1):127. doi: 10.1186/s12881-018-0638-1

78. Aoyama R, Kubota Y, Tara S, et al. Vascular Endothelial Dysfunction in Myeloproliferative Neoplasms and Gene Mutations. Int Heart J. 2022;63(4):661-668. doi: 10.1536/ihj.22-003

79. Wiszniak S, Schwarz Q. Exploring the Intracrine Functions of VEGF-A. Biomolecules. 2021;11(1):128. doi: 10.3390/biom11010128

80. Giordano FJ, Gerber HP, Williams SP, et al. A cardiac myocyte vascular endothelial growth factor paracrine pathway is required to maintain cardiac function. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(10):5780-5. doi: 10.1073/pnas.091415198.

81. Carmeliet P, Ng YS, Nuyens D, et al. Impaired myocardial angiogenesis and ischemic cardiomyopathy in mice lacking the vascular endothelial growth factor isoforms VEGF164 and VEGF188. Nat Med. 1999;5(5):495-502. doi: 10.1038/8379.

82. Dittrich GM, Froese N, Wang X, et al. Fibroblast GATA-4 and GATA-6 promote myocardial adaptation to pressure overload by enhancing cardiac angiogenesis. Basic Res Cardiol. 2021;116(1):26. doi: 10.1007/s00395-021-00862-y.

83. Taimeh Z, Loughran J, Birks EJ, Bolli R. Vascular endothelial growth factor in heart failure. Nat Rev Cardiol. 2013;10(9):519-30. doi: 10.1038/nrcardio.2013.94.

84. Tang J, Wang J, Kong X, et al. Vascular endothelial growth factor promotes cardiac stem cell migration via the PI3K/Akt pathway. Exp Cell Res. 2009;315(20):3521-31. doi: 10.1016/j.yexcr.2009.09.026.

85. Friehs I, Barillas R, Vasilyev NV, et al. Vascular endothelial growth factor prevents apoptosis and preserves contractile function in hypertrophied infant heart. Circulation. 2006;114(1 Suppl):I290-5. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.001289.

86. Zentilin L, Puligadda U, Lionetti V, et al. Cardiomyocyte VEGFR-1 activation by VEGF-B induces compensatory hypertrophy and preserves cardiac function after myocardial infarction. FASEB J. 2010;24(5):1467-78. doi: 10.1096/fj.09-143180.

87. Sato T, Takeda N. The roles of HIF-1α signaling in cardiovascular diseases. J Cardiol. 2023;81(2):202-208. doi: 10.1016/j.jjcc.2022.09.002.

88. Abraham D, Hofbauer R, Schäfer R, et al. Selective downregulation of VEGF-A(165), VEGF-R(1), and decreased capillary density in patients with dilative but not ischemic cardiomyopathy. Circ Res. 2000;87(8):644-7. doi: 10.1161/01.res.87.8.644.

89. Ольховский И.А., Горбенко А.С., Столяр М.А. и др. Частота выявления соматической мутации V617F в ген JAK2 у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Терапевтический архив. 2019; 91 (7): 25–28. DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000245

90. Hu X, Li J, Fu M, et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):402. doi: 10.1038/s41392-021-00791-1.

91. Guy A, Gourdou-Latyszenok V, Le Lay N, et al. Vascular endothelial cell expression of JAK2V617F is sufficient to promote a pro-thrombotic state due to increased P-selectin expression. Haematologica. 2019;104(1):70-81. doi: 10.3324/haematol.2018.195321.

92. Beckman JD, DaSilva A, Aronovich E, et al. JAK-STAT inhibition reduces endothelial prothrombotic activation and leukocyte-endothelial proadhesive interactions. J Thromb Haemost. 2023;21(5):1366-1380. doi: 10.1016/j.jtha.2023.01.027

93. Guadall A, Lesteven E, Letort G, et al. Endothelial Cells Harbouring the JAK2V617F Mutation Display Pro-Adherent and Pro-Thrombotic Features. Thromb Haemost. 2018;118(9):1586-1599. doi: 10.1055/s-0038-1667015.

94. Mashiba J, Koike G, Kamiunten H, et al. Vasospastic angina and microvascular angina are differentially influenced by PON1 A632G polymorphism in the Japanese. Circ J. 2005;69(12):1466-71. doi: 10.1253/circj.69.1466.

95. Asleh R, Levy AP, Levy NS, et al. Haptoglobin Phenotype Is Associated With High-Density Lipoprotein-Bound Hemoglobin Content and Coronary Endothelial Dysfunction in Patients With Mild Nonobstructive Coronary Artery Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(4):774-786. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.312232.

96. Lai WK, Kan MY. Homocysteine-Induced Endothelial Dysfunction. Ann Nutr Metab. 2015;67(1):1-12. doi: 10.1159/000437098

97. Weng L, Taylor KD, Chen YD, et al. Genetic loci associated with nonobstructive coronary artery disease in Caucasian women. Physiol Genomics. 2016;48(1):12-20. doi: 10.1152/physiolgenomics.00067.2015

98. Wenzel P, Rossmann H, Müller C, et al. Heme oxygenase-1 suppresses a pro-inflammatory phenotype in monocytes and determines endothelial function and arterial hypertension in mice and humans. Eur Heart J. 2015;36(48):3437-46. doi: 10.1093/eurheartj/ehv544.

99. Ayer A, Zarjou A, Agarwal A, Stocker R. Heme Oxygenases in Cardiovascular Health and Disease. Physiol Rev. 2016;96(4):1449-508. doi: 10.1152/physrev.00003.2016.

100. Liang KW, Lee WJ, Lee IT, et al. Subjects with microvascular angina have longer GT repeats polymorphism in the haem oxygenase-1 gene promoter. Biomarkers. 2020;25(2):144-148. doi: 10.1080/1354750X.2020.1713214.