ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТОНИКА КОРОНАРНОЙ МИКРОСОСУДИСТОЙ ДИСФУНКЦИИ: ПОЛИМОРФИЗМЫ, СИГНАЛЬНЫЕ КАСКАДЫ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ

Основные положения

• Коронарная микрососудистая дисфункция (КМД) признана важным фактором развития ишемии миокарда, особенно у пациентов с клиническими проявлениями стенокардии и нормальной коронарной ангиограммой (INOCA), а также при инфаркте миокарда без обструктивных изменений (MINOCA). Основными механизмами КМД являются несостоятельность эндотелий-зависимой вазодилатации, чрезмерная вазоконстрикция, воспаление и ремоделирование капиллярной сети.
• Молекулярная регуляция коронарного кровотока осуществляется посредством сложной сети сигнальных каскадов, в которую вовлечены ионные каналы, оксид азота (NO), эндотелин-1, цитокины и регуляторные некодирующие РНК. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в генах, кодирующих данные медиаторы и ферменты, оказывают значительное влияние на функциональную активность микрососудов. В частности, SNP в NOS3, KCNJ11, JAK2, HMOX1, VEGFA и других генах ассоциированы с нарушениями вазомоторной реактивности, окислительным стрессом, воспалительной активацией и нарушением ангиогенеза.
• Особую роль в патогенезе КМД играют микроРНК – короткие некодирующие РНК, участвующие в посттранскрипционной регуляции генов. Изменения экспрессии микроРНК, таких как miR-126, miR-155, miR-30, связаны с эндотелиальной дисфункцией, снижением капиллярной плотности и нарушением энергетического обмена в миокарде. Совокупность молекулярных и генетических факторов формирует основу патогенеза КМД и открывает перспективы для персонализированных подходов к диагностике, прогнозированию и терапии микрососудистых форм ишемической болезни сердца.

Резюме

Коронарная микрососудистая дисфункция (КМД) в последние годы рассматривается как самостоятельный и клинически значимый патофизиологический механизм ишемии миокарда, наблюдающийся даже при отсутствии обструктивных поражений коронарных артерий. Она обусловлена как функциональными нарушениями – в том числе дисбалансом между вазодилатацией и вазоконстрикцией, – так и структурными изменениями микрососудистого русла. Современные исследования демонстрируют, что ключевую роль в развитии КМД играют молекулярные и генетические факторы, включая однонуклеотидные полиморфизмы в генах, кодирующих эндотелиальную NO-синтазу (NOS3), субъединицы ионных каналов (KCNJ11, CACNA1C), медиаторы воспаления и ангиогенеза (JAK2, VEGFA, HMOX1). В дополнение, в рамках патогенеза коронарной микроциркуляторной дисфункции важную роль играет антиоксидантная система, участвующая в поддержании сосудистого гомеостаза и защите от оксидативного стресса. Основные исследуемые гены антиоксидантной системы включают SOD1–3, GPX1, CAT, HMOX1 и NOX2/NOX4, которые обеспечивают баланс продукции и утилизации активных форм кислорода и играют значимую роль в патофизиологии сосудистой стенки. Особый интерес представляют микроРНК, регулирующие экспрессию генов, ответственных за сосудистую реактивность, ангиогенез, окислительный стресс и воспаление. Нарушение экспрессии таких микроРНК, как miR-126, miR-155, miR-30, ассоциировано с дисфункцией эндотелия и ремоделированием капиллярной сети. В статье рассматриваются ключевые сигнальные каскады и молекулярные механизмы, лежащие в основе КМД, с акцентом на их генетическую и эпигенетическую модуляцию. Понимание этих механизмов открывает перспективы для развития персонализированных подходов к диагностике и терапии микрососудистых форм ишемической болезни сердца.

1. Сапин М.Р., Милюков В.Е., Долгов Е.Н., Жарикова Т.С. Коронарные сосуды и гемомикроциркуляторное русло миокарда в норме и при ишемической болезни сердца. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2013;12(1):5-10. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2013-12-1-5-10

2. Копылов Ф.Ю., Быкова А.А., Василевский Ю.В., Симаков С.С. Роль измерения фракционированного резерва кровотока при атеросклерозе коронарных артерий. Терапевтический архив. 2015;87(9):106‑113. https://doi.org/10.17116/terarkh2015879106-113

3. Hong KS, Kim K, Hill MA. Regulation of blood flow in small arteries: mechanosensory events underlying myogenic vasoconstriction. J Exerc Rehabil. 2020;16(3):207-215. doi: 10.12965/jer.2040432.216.

4. Koller A, Laughlin MH, Cenko E, et al. Functional and structural adaptations of the coronary macro- and microvasculature to regular aerobic exercise by activation of physiological, cellular, and molecular mechanisms: ESC Working Group on Coronary Pathophysiology and Microcirculation position paper. Cardiovasc Res. 2022;118(2):357-371. doi: 10.1093/cvr/cvab246..

5. Копьева К.В., Мальцева А.Н., Мочула А.В., Гракова Е.В., Завадовский К.В. Неблагоприятные сердечно-сосудистые события у пациентов с коронарной микроваскулярной дисфункцией: результаты 12-месячного наблюдения с группой контроля. Российский кардиологический журнал. 2023;28(3):5269. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2023-5269

6. Sueda S, Sakaue T. Intracoronary ergonovine testing among 505 consecutive Japanese patients with angina-like chest pain and unobstructed coronary artery disease. Heart Vessels. 2022;37(6):931-941. doi: 10.1007/s00380-021-02002-x.

7. Копьева К.В., Мальцева А.И., Мочула A.B., и др. . Роль маркеров эндотелиальной дисфункции в патогенезе коронарной микроваскулярной дисфункции у пациентов с необструктивным поражением коронарных артерий. Бюллетень сибирской медицины. 2024;23(3):49-58. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2024-3-49-58

8. Yildiz M, Ashokprabhu N, Shewale A, et al. Myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (MINOCA). Front Cardiovasc Med. 2022;9:1032436. doi: 10.3389/fcvm.2022.1032436.

9. Копьева КВ, Мальцева АН, Мочула АВ, и др. Роль микроваскулярной дисфункции в патогенезе сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. Казанский медицинский журнал. 2022;103(6):918-927. doi: 10.17816/KMJ109034

10. Бойцов С.А., Шахнович Р.М., Терещенко С.Н., и др. Особенности реперфузионной стратегии лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST по данным Российского регистра острого инфаркта миокарда – РЕГИОН-ИМ. Кардиология. 2024;64(2):3-17. https://doi.org/10.18087/cardio.2024.2.n2601

11. Шерашов А.В., Шилова А.С., Першина Е.С., и др. Инфаркт миокарда без признаков обструктивного атеросклероза коронарных артерий. Кардиология. 2020;60(3):89-95. https://doi.org/10.18087/cardio.2020.3.n881

12. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-3537. doi: 10.1093/eurheartj/ehae177.

13. Wium-Andersen MK, Villumsen MD, Wium-Andersen IK, et al. The familial and genetic contribution to the association between depression and cardiovascular disease: a twin cohort study. Mol Psychiatry. 2021;26(8):4245-4253. doi: 10.1038/s41380-020-00954-6.

14. Shi S, Zhong VW. Genetic susceptibility modifies the association between egg consumption and coronary artery disease. Am J Clin Nutr. 2023;118(4):735-736. doi: 10.1016/j.ajcnut.2023.07.021

15. Stein AP, Harder J, Holmes HR, et al. Single Nucleotide Polymorphisms in Coronary Microvascular Dysfunction. J Am Heart Assoc. 2024;13(4):e032137. doi: 10.1161/JAHA.123.032137.

16. Severino P, D'Amato A, Pucci M, et al. Ischemic Heart Disease and Heart Failure: Role of Coronary Ion Channels. Int J Mol Sci. 2020 ;21(9):3167. doi: 10.3390/ijms21093167.

17. Cheng J, Wen J, Wang N, et al. Ion Channels and Vascular Diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(5):e146-e156. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312004

18. Goodwill AG, Dick GM, Kiel AM, Tune JD. Regulation of Coronary Blood Flow. Compr Physiol. 2017;7(2):321-382. doi: 10.1002/cphy.c160016

19. Yang HQ, Martinez-Ortiz W, Hwang J, et al. Palmitoylation of the KATP channel Kir6.2 subunit promotes channel opening by regulating PIP2 sensitivity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(19):10593-10602. doi: 10.1073/pnas.1918088117.

20. Li Y, Aziz Q, Tinker A. The Pharmacology of ATP-Sensitive K+ Channels (KATP). Handb Exp Pharmacol. 2021;267:357-378. doi: 10.1007/164_2021_466.

21. Severino P, D'Amato A, Mancone M, et al. Protection against Ischemic Heart Disease: A Joint Role for eNOS and the KATP Channel. Int J Mol Sci. 2023;24(9):7927. doi: 10.3390/ijms24097927.

22. Yang M, Dart C, Kamishima T, Quayle JM. Hypoxia and metabolic inhibitors alter the intracellular ATP:ADP ratio and membrane potential in human coronary artery smooth muscle cells. PeerJ. 2020;8:e10344. doi: 10.7717/peerj.10344.

23. Severino P, D'Amato A, Netti L, et al. Susceptibility to ischaemic heart disease: Focusing on genetic variants for ATP-sensitive potassium channel beyond traditional risk factors. Eur J Prev Cardiol. 2021;28(13):1495-1500. doi: 10.1177/2047487320926780.

24. Do Couto NF, Fancher I, Granados ST, et al. Impairment of microvascular endothelial Kir2.1 channels contributes to endothelial dysfunction in human hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2024;327(4):H1004-H1015. doi: 10.1152/ajpheart.00732.2023.

25. Severino P, D'Amato A, Prosperi S, et al. Potential Role of eNOS Genetic Variants in Ischemic Heart Disease Susceptibility and Clinical Presentation. J Cardiovasc Dev Dis. 2021;8(9):116. doi: 10.3390/jcdd8090116.

26. Dwenger MM, Ohanyan V, Navedo MF, Nystoriak MA. Coronary microvascular Kv1 channels as regulatory sensors of intracellular pyridine nucleotide redox potential. Microcirculation. 2018;25(1):10.1111/micc.12426. doi: 10.1111/micc.12426.

27. Xing H, Sabe SA, Shi G, et al. Role of Protein Kinase C in Metabolic Regulation of Coronary Endothelial Small Conductance Calcium-Activated Potassium Channels. J Am Heart Assoc. 2024;13(3):e031028. doi: 10.1161/JAHA.123.031028.

28. Халиков АА, Кильдюшов ЕМ, Кузнецов КО, и др. Использование микроРНК с целью определения давности наступления смерти: обзор. Судебная медицина. 2021;7(3):132-138. doi: 10.17816/fm412

29. Kong AS, Lai KS, Lim SE, et al. miRNA in Ischemic Heart Disease and Its Potential as Biomarkers: A Comprehensive Review. Int J Mol Sci. 2022;23(16):9001. doi: 10.3390/ijms23169001.

30. Sun L, Wang J, Lei J, et al. Differential gene expression and miRNA regulatory network in coronary slow flow. Sci Rep. 2024;14(1):8419. doi: 10.1038/s41598-024-58745-w.

31. Seyhan AA. Trials and Tribulations of MicroRNA Therapeutics. Int J Mol Sci. 2024;25(3):1469. Doi: 10.3390/ijms25031469.

32. Li X, Sun M, Wang Z, et al. Recent advances in mechanistic studies of heart failure with preserved ejection fraction and its comorbidities-Role of microRNAs. Eur J Clin Invest. 2024;54(3):e14130. doi: 10.1111/eci.14130.

33. Singh R, Yadav V, Kumar S, Saini N. MicroRNA-195 inhibits proliferation, invasion and metastasis in breast cancer cells by targeting FASN, HMGCR, ACACA and CYP27B1. Sci Rep. 2015;5:17454. doi: 10.1038/srep17454.

34. Wakabayashi I, Eguchi R, Sotoda Y, et al. Blood levels of microRNAs associated with ischemic heart disease differ between Austrians and Japanese: a pilot study. Sci Rep. 2020;10(1):13628. doi: 10.1038/s41598-020-69332-0.

35. Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, et al. MiR30-GALNT1/2 Axis-Mediated Glycosylation Contributes to the Increased Secretion of Inactive Human Prohormone for Brain Natriuretic Peptide (proBNP) From Failing Hearts. J Am Heart Assoc. 2017;6(2):e003601. doi: 10.1161/JAHA.116.003601.

36. Horton WB, Barrett EJ. Microvascular Dysfunction in Diabetes Mellitus and Cardiometabolic Disease. Endocr Rev. 2021;42(1):29-55. doi: 10.1210/endrev/bnaa025.

37. Veitch S, Njock MS, Chandy M, et al. MiR-30 promotes fatty acid beta-oxidation and endothelial cell dysfunction and is a circulating biomarker of coronary microvascular dysfunction in pre-clinical models of diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):31. doi: 10.1186/s12933-022-01458-z.

38. Hu Y, Xiong J, Wen H, et al. MiR-98-5p promotes ischemia/reperfusion-induced microvascular dysfunction by targeting NGF and is a potential biomarker for microvascular reperfusion. Microcirculation. 2021;28(1):e12657. doi: 10.1111/micc.12657.

39. Juni RP, Kocken JMM, Abreu RC, et al. MicroRNA-216a is essential for cardiac angiogenesis. Mol Ther. 2023;31(6):1807-1828. doi: 10.1016/j.ymthe.2023.04.007

40. Shah RV, Rong J, Larson MG, et al. Associations of Circulating Extracellular RNAs With Myocardial Remodeling and Heart Failure. JAMA Cardiol. 2018;3(9):871-876. doi: 10.1001/jamacardio.2018.2371.

41. Greco S, Zaccagnini G, Perfetti A, et al. Long noncoding RNA dysregulation in ischemic heart failure. J Transl Med. 2016;14(1):183. doi: 10.1186/s12967-016-0926-5.

42. Greco S, Gorospe M, Martelli F. Noncoding RNA in age-related cardiovascular diseases. J Mol Cell Cardiol. 2015;83:142-55. doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.01.011.

43. Thum T, Condorelli G. Long noncoding RNAs and microRNAs in cardiovascular pathophysiology. Circ Res. 2015;116(4):751-62. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.303549.

44. Drakos SG, Badolia R, Makaju A, et al. Distinct Transcriptomic and Proteomic Profile Specifies Patients Who Have Heart Failure With Potential of Myocardial Recovery on Mechanical Unloading and Circulatory Support. Circulation. 2023;147(5):409-424. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056600.

45. Chung JH, Lee KE, Lee JM, et al. Effect of Sex Difference of Coronary Microvascular Dysfunction on Long-Term Outcomes in Deferred Lesions. JACC Cardiovasc Interv. 2020;13(14):1669-1679. doi: 10.1016/j.jcin.2020.04.002.

46. Adamou A, Mavrovounis G, Beltsios ET, et al. The rs1333040 and rs10757278 9p21 locus polymorphisms in patients with intracranial aneurysm: a meta-analysis. Int J Neurosci. 2023;133(7):770-781. doi: 10.1080/00207454.2021.1976171.

47. Perzel Mandell KA, Eagles NJ, et al. Genome-wide sequencing-based identification of methylation quantitative trait loci and their role in schizophrenia risk. Nat Commun. 2021;12(1):5251. doi: 10.1038/s41467-021-25517-3.

48. Xu B, Xu Z, Chen Y, et al. Genetic and epigenetic associations of ANRIL with coronary artery disease and risk factors. BMC Med Genomics. 2021;14(1):240. doi: 10.1186/s12920-021-01094-8.

49. Li YY, Wang H, Zhang YY. CDKN2B-AS1 gene rs4977574 A/G polymorphism and coronary heart disease: A meta-analysis of 40,979 subjects. J Cell Mol Med. 2021;25(18):8877-8889. doi: 10.1111/jcmm.16849.

50. Quiroga C, Mancilla G, Oyarzun I, et al. Moderate Exercise in Spontaneously Hypertensive Rats Is Unable to Activate the Expression of Genes Linked to Mitochondrial Dynamics and Biogenesis in Cardiomyocytes. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:546. doi: 10.3389/fendo.2020.00546.

51. Gomes JL, Fernandes T, Soci UP, et al. Obesity Downregulates MicroRNA-126 Inducing Capillary Rarefaction in Skeletal Muscle: Effects of Aerobic Exercise Training. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:2415246. doi: 10.1155/2017/2415246.

52. Соболева Г.Н., Федулов В.К., Самко А.Н., Левицкий И.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Карпов Ю.А. Прогностическое значение дисфункции эндотелия коронарных и плечевой артерии, традиционных факторов риска в развитии сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с микрососудистой стенокардией. Российский кардиологический журнал. 2017;(3):54-58. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-54-58

53. Alexy T, Detterich J, Connes P, et al. Physical Properties of Blood and their Relationship to Clinical Conditions. Front Physiol. 2022;13:906768. doi: 10.3389/fphys.2022.906768.

54. Ali H. SCUBE2, vascular endothelium, and vascular complications: A systematic review. Biomed Pharmacother. 2020;127:110129. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110129

55. Shan J, Liu S, Liu Y, Zhu J. C/EBP Homologous Protein: A Potential Therapeutic Target for Atherosclerosis Treatment? Cardiovasc Drugs Ther. 2024;38(3):415. doi: 10.1007/s10557-022-07424-x.

56. Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, et al. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016;68(2):357-418. doi: 10.1124/pr.115.011833.

57. Ford TJ, Corcoran D, Padmanabhan S, et al. Genetic dysregulation of endothelin-1 is implicated in coronary microvascular dysfunction. Eur Heart J. 2020;41(34):3239-3252. doi: 10.1093/eurheartj/ehz915.

58. Trindade M, Oigman W, Fritsch Neves M. Potential Role of Endothelin in Early Vascular Aging. Curr Hypertens Rev. 2017;13(1):33-40. doi: 10.2174/1573402113666170414165735

59. Guo P, Xing C, Fu X, et al. Ras inhibits TGF-β-induced KLF5 acetylation and transcriptional complex assembly via regulating SMAD2/3 phosphorylation in epithelial cells. J Cell Biochem. 2020;121(3):2197-2208. doi: 10.1002/jcb.29443.

60. Barp CG, Benedet PO, Assreuy J. Perivascular adipose tissue phenotype and sepsis vascular dysfunction: Differential contribution of NO, ROS and beta 3-adrenergic receptor. Life Sci. 2020;254:117819. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117819

61. Abdulsalam TM, Hasanin AH, Mohamed RH, El Sayed Badawy A. Angiotensin receptor-neprilysin inhibitior (thiorphan/irbesartan) decreased ischemia-reperfusion induced ventricular arrhythmias in rat; in vivo study. Eur J Pharmacol. 2020;882:173295. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173295.

62. Balta S. Endothelial Dysfunction and Inflammatory Markers of Vascular Disease. Curr Vasc Pharmacol. 2021;19(3):243-249. doi: 10.2174/1570161118666200421142542.

63. Yang CC, Hsiao LD, Su MH, Yang CM. Sphingosine 1-Phosphate Induces Cyclooxygenase-2/Prostaglandin E2 Expression via PKCα-dependent Mitogen-Activated Protein Kinases and NF-κB Cascade in Human Cardiac Fibroblasts. Front Pharmacol. 2020;11:569802. doi: 10.3389/fphar.2020.569802

64. Gupta RM, Hadaya J, Trehan A, et al. A Genetic Variant Associated with Five Vascular Diseases Is a Distal Regulator of Endothelin-1 Gene Expression. Cell. 2017;170(3):522-533.e15. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.049.

65. Lim TK, Noman A, Choy AMJ, et al. The APEX trial: Effects of allopurinol on exercise capacity, coronary and peripheral endothelial function, and natriuretic peptides in patients with cardiac syndrome X. Cardiovasc Ther. 2018;36(1). doi: 10.1111/1755-5922.12311.

66. Konijn LCD, Takx RAP, Mali WPTM, et al. Different Lower Extremity Arterial Calcification Patterns in Patients with Chronic Limb-Threatening Ischemia Compared with Asymptomatic Controls. J Pers Med. 2021;11(6):493. doi: 10.3390/jpm11060493.

67. Shaw J, Anderson T. Coronary endothelial dysfunction in non-obstructive coronary artery disease: Risk, pathogenesis, diagnosis and therapy. Vasc Med. 2016;21(2):146-55. doi: 10.1177/1358863X15618268.

68. Poredos P, Poredos AV, Gregoric I. Endothelial Dysfunction and Its Clinical Implications. Angiology. 2021;72(7):604-615. doi: 10.1177/0003319720987752.

69. Eroglu E, Kocyigit I, Lindholm B. The endothelin system as target for therapeutic interventions in cardiovascular and renal disease. Clin Chim Acta. 2020;506:92-106. doi: 10.1016/j.cca.2020.03.008.

70. Radulović S, Gottschalk B, Hörl G, et al. Endothelial lipase increases eNOS activating capacity of high-density lipoprotein. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2020;1865(4):158612. doi: 10.1016/j.bbalip.2020.158612.

71. Fedele G, Castiglioni S, Trapani V, et al. Impact of Inducible Nitric Oxide Synthase Activation on Endothelial Behavior under Magnesium Deficiency. Nutrients. 2024;16(10):1406. doi: 10.3390/nu16101406.

72. Mehta PK, Huang J, Levit RD, et al. Ischemia and no obstructive coronary arteries (INOCA): A narrative review. Atherosclerosis. 2022;363:8-21. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2022.11.009.

73. Nakayama M, Yasue H, Yoshimura M, et al. T-786-->C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm. Circulation. 1999;99(22):2864-70. doi: 10.1161/01.cir.99.22.2864.

74. Shahid SU; Shabana; Rehman A. Association Patterns of Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene (NOS3) Variant Glu298Asp with Blood Pressure and Serum Lipid Levels in Subjects with Coronary Artery Disease from Pakistan. Ann Hum Genet. 2017;81(4):129-134. doi: 10.1111/ahg.12192

75. Tousoulis D, Kampoli AM, Tentolouris C, et al. The role of nitric oxide on endothelial function. Curr Vasc Pharmacol. 2012;10(1):4-18. doi: 10.2174/157016112798829760.

76. Diler SB, Öden A. The T -786C, G894T, and Intron 4 VNTR (4a/b) Polymorphisms of the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene in Prostate Cancer Cases. Genetika. 2016;52(2):249-54. doi: 10.7868/s0016675816020028

77. Nassereddine S, Hassani Idrissi H, Habbal R, et al. The polymorphism G894 T of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene is associated with susceptibility to essential hypertension (EH) in Morocco. BMC Med Genet. 2018;19(1):127. doi: 10.1186/s12881-018-0638-1

78. Aoyama R, Kubota Y, Tara S, et al. Vascular Endothelial Dysfunction in Myeloproliferative Neoplasms and Gene Mutations. Int Heart J. 2022;63(4):661-668. doi: 10.1536/ihj.22-003

79. Wiszniak S, Schwarz Q. Exploring the Intracrine Functions of VEGF-A. Biomolecules. 2021;11(1):128. doi: 10.3390/biom11010128

80. Altara R, Booz GW. Editorial: Cardiac Microvascular Endothelium Contribution to Cardiac Myocyte Growth, Structure, and Contractile Function. Front Cardiovasc Med. 2019;6:130. doi: 10.3389/fcvm.2019.00130. P

81. Mangialardi G, Madeddu P. New vascular endothelial growth factor isoforms promise to increase myocardial perfusion without stealing. Heart. 2016;102(21):1697-1698. doi: 10.1136/heartjnl-2016-309845.

82. Dittrich GM, Froese N, Wang X, et al. Fibroblast GATA-4 and GATA-6 promote myocardial adaptation to pressure overload by enhancing cardiac angiogenesis. Basic Res Cardiol. 2021;116(1):26. doi: 10.1007/s00395-021-00862-y.

83. Taimeh Z, Loughran J, Birks EJ, Bolli R. Vascular endothelial growth factor in heart failure. Nat Rev Cardiol. 2013;10(9):519-30. doi: 10.1038/nrcardio.2013.94.

84. Tang J, Wang J, Kong X, et al. Vascular endothelial growth factor promotes cardiac stem cell migration via the PI3K/Akt pathway. Exp Cell Res. 2009;315(20):3521-31. doi: 10.1016/j.yexcr.2009.09.026.

85. Illigens BM, Casar Berazaluce A, Poutias D, et al. Vascular Endothelial Growth Factor Prevents Endothelial-to-Mesenchymal Transition in Hypertrophy. Ann Thorac Surg. 2017;104(3):932-939. doi: 10.1016/j.athoracsur.2017.01.112.

86. Lv YX, Zhong S, Tang H, et al. VEGF-A and VEGF-B Coordinate the Arteriogenesis to Repair the Infarcted Heart with Vagus Nerve Stimulation. Cell Physiol Biochem. 2018;48(2):433-449. doi: 10.1159/000491775..

87. Sato T, Takeda N. The roles of HIF-1α signaling in cardiovascular diseases. J Cardiol. 2023;81(2):202-208. doi: 10.1016/j.jjcc.2022.09.002.

88. Liu M, Zhai L, Yang Z, et al. Integrative Proteomic Analysis Reveals the Cytoskeleton Regulation and Mitophagy Difference Between Ischemic Cardiomyopathy and Dilated Cardiomyopathy. Mol Cell Proteomics. 2023;22(12):100667. doi: 10.1016/j.mcpro.2023.100667.

89. Ольховский И.А., Горбенко А.С., Столяр М.А. и др. Частота выявления соматической мутации V617F в ген JAK2 у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Терапевтический архив. 2019; 91 (7): 25–28. DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000245

90. Hu X, Li J, Fu M, et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):402. doi: 10.1038/s41392-021-00791-1.

91. Guy A, Gourdou-Latyszenok V, Le Lay N, et al. Vascular endothelial cell expression of JAK2V617F is sufficient to promote a pro-thrombotic state due to increased P-selectin expression. Haematologica. 2019;104(1):70-81. doi: 10.3324/haematol.2018.195321.

92. Beckman JD, DaSilva A, Aronovich E, et al. JAK-STAT inhibition reduces endothelial prothrombotic activation and leukocyte-endothelial proadhesive interactions. J Thromb Haemost. 2023;21(5):1366-1380. doi: 10.1016/j.jtha.2023.01.027

93. Guadall A, Lesteven E, Letort G, et al. Endothelial Cells Harbouring the JAK2V617F Mutation Display Pro-Adherent and Pro-Thrombotic Features. Thromb Haemost. 2018;118(9):1586-1599. doi: 10.1055/s-0038-1667015.

94. Mashiba J, Koike G, Kamiunten H, et al. Vasospastic angina and microvascular angina are differentially influenced by PON1 A632G polymorphism in the Japanese. Circ J. 2005;69(12):1466-71. doi: 10.1253/circj.69.1466.

95. Asleh R, Levy AP, Levy NS, et al. Haptoglobin Phenotype Is Associated With High-Density Lipoprotein-Bound Hemoglobin Content and Coronary Endothelial Dysfunction in Patients With Mild Nonobstructive Coronary Artery Disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(4):774-786. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.312232.

96. Lai WK, Kan MY. Homocysteine-Induced Endothelial Dysfunction. Ann Nutr Metab. 2015;67(1):1-12. doi: 10.1159/000437098

97. Weng L, Taylor KD, Chen YD, et al. Genetic loci associated with nonobstructive coronary artery disease in Caucasian women. Physiol Genomics. 2016;48(1):12-20. doi: 10.1152/physiolgenomics.00067.2015

98. Wenzel P, Rossmann H, Müller C, et al. Heme oxygenase-1 suppresses a pro-inflammatory phenotype in monocytes and determines endothelial function and arterial hypertension in mice and humans. Eur Heart J. 2015;36(48):3437-46. doi: 10.1093/eurheartj/ehv544.

99. Ayer A, Zarjou A, Agarwal A, Stocker R. Heme Oxygenases in Cardiovascular Health and Disease. Physiol Rev. 2016;96(4):1449-508. doi: 10.1152/physrev.00003.2016.

100. Liang KW, Lee WJ, Lee IT, et al. Subjects with microvascular angina have longer GT repeats polymorphism in the haem oxygenase-1 gene promoter. Biomarkers. 2020;25(2):144-148. doi: 10.1080/1354750X.2020.1713214.