Регуляция длины теломер у крыс линии wistar в условиях субхронического низкодозового воздействия доксорубицина

Основные положения. Доксорубицин – антрациклиновый химиотерапевтический препарат, который останавливает пролиферацию, активирует апоптоз и обладает кумулятивной и дозозависимой кардиотоксичностью. В основе кардиотоксичности антрациклинов лежит повреждение клеток миокарда, сопровождающееся дисфункцией левого желудочка. Дисфункция теломер играет важную роль в процессах клеточного старения, которые ассоциированы с повреждением миокарда.

Цель — оценить экспрессию генов, кодирующих белки, вовлеченные в процесс регуляции длины теломерных участков ДНК кардиомиоцитов крыс линии Wistar в условиях субхронического низкодозового воздействия доксорубицина.

Методы. В исследование были включены две группы самцов крыс линии Wistar: экспериментальная группа (10 крыс, еженедельная инъекция доксорубицина в хвостовую вену в дозировке 2 мг/кг в течение 4 недель) и контрольная группа (10 крыс, еженедельная инъекция 0,9% NaCl в хвостовую вену в течение 4 недель). С помощью ПЦР был определен уровень экспрессии гена Tert и генов шелтеринов Trf1, Trf2, Rap1, Tin2, Tpp1 и Pot1.

Результаты. В экспериментальной группе наблюдалось повышение экспрессии генов шелтеринов Trf1, Trf2, Tpp1 и Tin2 по сравнению с контролем. Уровень мРНК генов Pot1 и Rap1 был снижен в экспериментальной группе относительно контрольных животных. Ген Tert в изученных группах экспрессировался на крайне низком уровне.

Заключение. В результате проведенного исследования установлено, что удлинение теломерных участков ДНК кардиомиоцитов крыс линии Wistar в ответ на субхроническое низкодозовое воздействие доксорубицина обусловлено изменениями в профиле экспрессии генов, кодирующих белки, ответственные за поддержание гомеостаза теломер, и, вероятно, происходит за счет запуска механизма альтернативного удлинения теломер.

1. Li Y, Yan J, Yang P. The mechanism and therapeutic strategies in doxorubicin-induced cardiotoxicity: Role of programmed cell death. Cell Stress and Chaperones. 2024;29(5):666-680. doi: 10.1016/j.cstres.2024.09.001

2. Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Попова А.А. и др. Роль полиморфных вариантов генов no-синтазы, рецептора эндотелина-1 и nadph-оксидазы при развитии сердечной недостаточности, индуцированной кардиотоксичностью химиотерапии. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2018;7(3):33-43. doi: 10.17802/2306-1278-2018-7-3-33-43

3. Zhang J, Jiang H, Zhang J, et al. Effectiveness and safety of pegylated liposomal doxorubicin versus epirubicin as neoadjuvant or adjuvant chemotherapy for breast cancer: a real-world study. BMC Cancer. 2021;21(1):1301. doi: 10.1186/s12885-021-09050-6

4. Sheibani M, Azizi Y, Shayan M, et al. Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: An Overview on Pre-clinical Therapeutic Approaches. Cardiovascular Toxicology. 2022;22(4):292-310. doi: 10.1007/s12012-022-09721-1

5. Rossiello F, Jurk D, Passos JF, et al. Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases. Nature Cell Biology. 2022;24(2):135-147. doi: 10.1038/s41556-022-00842-x

6. Tsatsakis A, Oikonomopoulou T, Nikolouzakis TK, et al. Role of telomere length in human carcinogenesis (Review). International Journal of Oncology. 2023;63(1):78. doi: 10.3892/ijo.2023.5526

7. Lim CJ, Cech TR. Shaping human telomeres: From shelterin and CST complexes to telomeric chromatin organization. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021;22(4):283-298. doi: 10.1038/s41580-021-00328-y

8. Rubtsova MP, Nikishin DA, Vyssokikh MY, et al. Telomere reprogramming and cellular metabolism: is there a link? International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(19):10500. doi: 10.3390/ijms251910500

9. Асанов М.А., Поддубняк А.О., Синицкая А.В. и др. Исследование длины теломерных участков ДНК кардиомиоцитов крыс Вистар при воздействии доксорубицина: исследование in vivo. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2024;178(11):554-557. doi: 10.47056/0365-9615-2024-178-11-554-557

10. Nair A, Morsy MA, Jacob S. Dose translation between laboratory animals and human in preclinical and clinical phases of drug development. Drug Development Research. 2018;79(8):373-382. doi: 10.1002/ddr.21461

11. Асанов М.А., Поддубняк А.О., Мухамадияров Р.А., Синицкая А.В., Хуторная М.В., Синицкий М.Ю. Комплексная оценка субхронического низкодозового воздействия доксорубицина на модели крыс линии Wistar. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2024;39(4):171-179. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2024-39-4-171-179

12. Al Khafaji AT, Barakat AM, Shayyal AJ, et al. Managing Doxorubicin Cardiotoxicity: Insights Into Molecular Mechanisms and Protective Strategies. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. 202539(2):e70155. doi: 10.1002/jbt.70155

13. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). European Heart Journal. 2022;43(41):4229-4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244

14. Dempke WCM, Zielinski R, Winkler C, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity - are we about to clear this hurdle? European Journal of Cancer. 2023;185:94-104. doi: 10.1016/j.ejca.2023.02.019

15. Gao F, Xu T, Zang F, et al. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: Molecular Mechanisms, Clinical Management and Innovative Treatment. Drug Design, Development and Therapy. 2024;18:4089-4116. doi: 10.2147/DDDT.S469331

16. Wang TH, Ma Y, Gao S, et al. Recent Advances in the Mechanisms of Cell Death and Dysfunction in Doxorubicin Cardiotoxicity. Reviews in Cardiovascular Medicine. 2023;24(11):336. doi: 10.31083/j.rcm2411336

17. Lin J, Epel E. Stress and telomere shortening: Insights from cellular mechanisms. Ageing Research Reviews. 2022;73:101507. doi: 10.1016/j.arr.2021.101507

18. Rossiello F, Jurk D, Passos JF, et al. Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases. Nature Cell Biology. 2022;24(2):135-147. doi: 10.1038/s41556-022-00842-x

19. Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives. Frontiers in Genetics. 202121;11:630186. doi: 10.3389/fgene.2020.630186

20. Liu M, Zhang Y, Jian Y, et al. The regulations of telomerase reverse transcriptase (TERT) in cancer. Cell Death & Disease. 2024;15(1):90. doi: 10.1038/s41419-024-06454-7

21. Chatterjee S, Leach-Mehrwald M, Huang CK, et al. Telomerase is essential for cardiac differentiation and sustained metabolism of human cardiomyocytes. Cellular and Molecular Life Sciences. 2024;81(1):196. doi: 10.1007/s00018-024-05239-7

22. Wu Y, Zhou L, Liu H, et al. LRP6 downregulation promotes cardiomyocyte proliferation and heart regeneration. Cell Research. 2021;31(4):450-462. doi: 10.1038/s41422-020-00411-7

23. Mir SM, Samavarchi Tehrani S, Goodarzi G, et al. Shelterin Complex at Telomeres: Implications in Ageing. Clinical Interventions in Aging. 2020;15:827-839. doi: 10.2147/CIA.S256425

24. Kallingal A, Krzemieniecki R, Maciejewska N, et al. TRF1 and TRF2: pioneering targets in telomere-based cancer therapy. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2024;150(7):353. doi: 10.1007/s00432-024-05867-3

25. Deregowska A, Lewinska A, Warzybok A, et al. Telomere loss is accompanied by decreased pool of shelterin proteins TRF2 and RAP1, elevated levels of TERRA and enhanced glycolysis in imatinib-resistant CML cells. Toxicology in Vitro. 2023;90:105608. doi: 10.1016/j.tiv.2023.105608

26. Deregowska A, Wnuk M. RAP1/TERF2IP-A Multifunctional Player in Cancer Development. Cancers. 2021;13(23):5970. doi: 10.3390/cancers13235970

27. Ueno M. Exploring Genetic Interactions with Telomere Protection Gene POT1 in Fission Yeast. Biomolecules. 2023;13(2):370. doi: 10.3390/biom13020370

28. Sohn EJ, Goralsky JA, Shay JW, et al. The Molecular Mechanisms and Therapeutic Prospects of Alternative Lengthening of Telomeres (ALT). Cancers (Basel). 2023;15(7):1945. doi: 10.3390/cancers15071945

29. Cesare AJ, Kaul Z, Cohen SB, et al. Spontaneous occurrence of telomeric DNA damage response in the absence of chromosome fusions. Nature Structural & Molecular Biology. 2009;16(12):1244-1251. doi: 10.1038/nsmb.1725