ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА ABCG2 У БОЛЬНЫХ ПОДАГРОЙ В ЗАБАЙКАЛЬСКОМ КРАЕ

Цель. Изучить распределение частот аллелей и генотипов локуса С421A (rs2231142, Q141K) гена ABCG2 у больных подагрой и оценить их ассоциацию с риском развития заболевания.

Материалы и методы. Обследовано 80 пациентов (69 мужчин и 11 женщин) с подагрой (средний возраст 54,8±12,4 лет). Диагноз подагры выставлен согласно классификационным критериям ACR/EULAR, 2015. Материалом для исследования являлась ДНК, выделенная из лейкоцитов цельной периферической крови. Все пациенты были генотипированы для выявления полиморфизма локуса С421A (rs2231142, Q141K) гена ABCG2. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica 10,0.

Результаты. Полученные результаты исследования полиморфизма С421A (rs2231142, Q141K) гена ABCG2 продемонстрировали высокую частоту встречаемости мутантного аллеля А (χ2 = 5,58, р = 0,018, OR = 3,5, CI95% = 1,16–10,52) и генотипа С/А (χ2 = 5,03, р = 0,024, OR = 3,5, CI95% = 1,11–10,98) среди больных подагрой по сравнению с группой контроля. Данный факт указывает на значимость локуса rs2231142 гена ABCG2 в развитии подагры и позволяет рассматривать носительство минорного (А) аллеля и генотипа С/А как молекулярно-генетический фактор развития заболевания. Носительство же аллеля дикого типа (С) и генотипа C/С оказывает протективный характер, снижая риск развития заболевания в 3,5 раза.

Заключение. ABCG2 С421A (rs2231142, Q141K) ассоциирован с высоким риском развития подагры в популяции жителей Забайкальского края. Полиморфизм гена ABCG2 может рассматриваться как генетический предиктор более высокого риска развития подагры.

1. Атаханова Л.Э., Цурко В.В., Булеева И.М., Бойко И.Н., Железнов С.П., Иванова Т.Б. Подагра: от этиологии и патогенеза к диагностике и рациональной фармакотерапии. Современная ревматология. 2007; 1(1): 13-18. doi: https:// doi.org/10.14412/1996-7012-2007-433.

2. Титов В.Н., Дмитриев В.А., Гущина О.В., Ощепкова Е.В., Яшин А.Я. Физико-химическая активность мочевой кислоты. Гиперурикемия – нарушение биологических функций эндоэкологии и адаптации, биологических реакций экскреции, воспаления и гидродинамического артериального давления. Успехи современной биологии. 2011; 131(5): 483-502.

3. Roddy E., Doherty M. Epidemiology of gout. Arthritis Res Ther. 2010; 12(6): 223. doi: http://dx.doi. org/10.1186%2Far3199.

4. Kramer H.M., Curhan G. The association between gout and nephrolithiasis: the National Health and Nutrition Examination Survey III, 1988–1994. Am J Kidney Dis. 2002; 40(1): 37-42. doi: http://dx.doi.org/10.1053%2Fajkd.2002.33911.

5. Richette P., Doherty M., Pascual E., Barskova V., Becce F., Castañeda-Sanabria J. et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017; 76 (1): 29-42. doi: 10.1136/ annrheumdis-2016-209707.

6. Денисов И.С., Елисеев М.С., Барскова В.Г. Исходы подагры. Обзор литературы. Часть I. Эпидемиология подагры, факторы риска и течение заболевания с развитием хронической тофусной формы. Проблемы практической ревматологии. 2013; 51 (5): 569-573. doi: http://dx.doi. org/10.14412/1995-4484-2013-1550.

7. Кушнаренко Н. Н., Медведева Т. А., Говорин А. В., Мишко М. Ю. Роль изменений жирнокислотного состава мембран эритроцитов в формировании нарушений кардиогемодинамики у больных подагрой с синдромом инсулинорезистентности. Российский кардиологический журнал. 2018; 23 (5): 49–55. https://doi.org/10.15829/1560-4071-20185-49-55.

8. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры – научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практическая ревматология. 2004; (1): 5-7.

9. Насонова В.А., Елисеев М.С., Барскова В. Г. Влияние возраста на частоту и выраженность признаков метаболического синдрома у больных подагрой. Современная ревматология. 2007; 1 (1). https://doi.org/10.14412/1996-70122007-436.

10. Dalbeth N., Stamp L.K., Merriman T.R. The genetics of gout: towards personalised medicine? BMC Med. 2017; 15(1): 108. doi: 10.1186/s12916-017-0878-5.

11. Merriman T.R. An update on the genetic architecture of hyperuricemia and gout. Arthritis Res Ther. 2015; 17: 98. doi: 10.1186/s13075-015-0609-2.

12. Chen C.J., Tseng C.C., Yen J.H., Chang J.G., Chou W.C., Chu H.W., Chang S.J., Liao W.T. ABCG2 contributes to the development of gout and hyperuricemia in a genomewide association study. Sci Rep. 2018; 8(1): 3137. doi: 10.1038/ s41598-018-21425-7.

13. Wen C.C., Yee S.W., Liang X., Hoffmann T.J., Kvale M.N., Banda Y. et al. Genome-wide association study identifies ABCG2 (BCRP) as an allopurinol transporter and a determinant of drug response. Clin Pharmacol Therapy. 2015; 97(5): 518525. doi: 10.1002/cpt.89.

14. Cleophas M.C., Joosten L.A., Stamp L.K., Dalbeth N., Woodward O.M., Merriman T.R. ABCG2 polymorphisms in gout: insights into disease susceptibility and treatment approaches. Pharmgenomics Pers Med. 2017; 10:129-142. doi: 10.2147/ PGPM.S105854.

15. Köttgen A., Albrecht E., Teumer A., Vitart V., Krumsiek J., Hundertmark C. et al. Genome-wide association analyses identify 18 new loci associated with serum urate concentrations. Nat Genet. 2013; 45: 45-154. doi: 10.1038/ng.2500.

16. Фадеева А.А., Приступа Л.Н., Погорелова О.С., Кириченко Н.Н., Дудченко И.А Роль полиморфизма SLC2A9 и ABCG2 генов в возникновении гиперурикемии и подагры (обзор). Georgial medical news. 2012; 3(252): 79-83.

17. Zhou D., Liu Y., Zhang X., Gu X., Wang H., Luo X. et al. Functional polymorphisms of the ABCG2 Gene Are Associated with Gout Disease in the Chinese Han Male Population International Journal of Molecular Sciences. 2014; 15(5): 9149-9159. doi: 10.3390/ijms15059149.

18. Higashino T., Takada T., Nakaoka H., Toyoda Y., Stiburkova B., Miyata H. et al. Multiple common and rare variants of ABCG2 cause gout. RMD Open. 2017; 3(2): e000464. doi: 10.1136/rmdopen-2017-000464.

19. Sakiyama M., Matsuo H., Takada Y., Nakamura T., Nakayama A., Takada T. et al. Ethnic differences in ATPbinding cassette transporter, sub-family G, member 2 (ABCG2/ BCRP): genotype combinations and estimated functions. Drug Metab Pharmacokinetics. 2014; 29: 490-492. doi: https://doi. org/10.2133/dmpk.DMPK-14-SC-041.

20. Kolz M., Johnson T., Sanna S., Teumer A., Vitart V., Perola M. et al. Meta-analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations. PLoS Genet. 2009; 5(6): 1-10. doi: 10.1371/ journal.pgen.1000504.

21. Елисеев МС. Обновленные рекомендации EULAR по лечению подагры. Комментарии к некоторым позициям. Научно-практическая ревматология. 2017; 55(6): 600-609. doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2017-600-609.

22. Dehghan A., Köttgen A., Yang Q., Hwang S.J., Kao W.L., Rivadeneira F. et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet. 2008; 372: 1953-1961. doi: 10.1016/ S0140-6736(08)61343-4.

23. Самородская И.В. Спорные методы лечения ишемической болезни сердца. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2017; 6(4): 112-120. doi:10.17802/2306-1278-2017-6-4-112-120.

24. Ледяхова М.В., Насонова С.Н., Терещенко С.Н. Гиперурикемия как предиктор хронической сердечной недостаточности. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015; 11(4): 355-358. doi: https://doi.org/10.20996/1819-64462015-11-4-355-358.

25. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct; 34(38): 2949-3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296.

26. Синютина Е.А., Александрия Л.Г., Траянова Т.Г., Моисеев В.С. Гиперурикемия при хронической сердечной недостаточности. Кардиоренальные эффекты аллопуринола. Клиническая Нефрология 2012; 2: 46-50.