РЕЗУЛЬТАТЫ ПРЕКЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ПРОТЕЗОВ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ МАЛОГО ДИАМЕТРА НА МОДЕЛИ ПРИМАТА

Основные положения

Разработан эффективный тканеинженерный полимерный сосудистый протез малого диаметра. Преклинические испытания новых протезов проведены на модели приматов. Спустя 6 мес. после имплантации проходимость сосудистых протезов составила 83,3%, признаков аневризмообразования и выраженного воспаления не обнаружено. Ремоделирование сосудистых протезов сопровождалось образованием неоинтимы, выстланной эндотелием, и неоадвентиции наряду с высокой сохранностью полимерного каркаса изделия.

Аннотация

Цель. Преклинические испытания тканеинженерных протезов сосудов малого диаметра на модели приматов с последующей оценкой проходимости и эффективности ремоделирования.

Материалы и методы. Сосудистые протезы изготовлены из полимерной композиции поликапролактона и полиуретана с комплексом проангиогенных факторов методом эмульсионного электроспиннинга. На внутренней поверхности протеза сформировано гидрогелевое покрытие c илопростом и гепарином. Протезы имплантированы в бедренную артерию взрослым самцам павианов на 6 мес. Проведено ультразвуковое исследование проходимости через 5 сут, 1, 3 и 6 мес. после имплантации. Выполнены стереомикроскопия, сканирующая электронная микроскопия, гистологическое и иммунофлуоресцентное исследование эксплантированных образцов протезов.

Результаты. Проходимость сосудистых протезов спустя 6 мес. с момента имплантации составила 83,3%. Доказано отсутствие аневризм и стенозов на всем сроке наблюдения. Эксплантированные сосудистые протезы были окружены тонкой васкуляризованной соединительнотканной капсулой. Через 6 мес. полимерные каркасы протезов не имели выраженной биорезорбции. Во всех проходимых протезах отмечено наличие неоинтимы толщиной 192,9 (138,4; 258,1) мкм, неоадвентиции толщиной 233,2 (188,1; 510,4) мкм и сплошного эндотелиального монослоя на всем протяжении протезов со стороны просвета.

Заключение. Через 6 мес. после имплантации сосудистых протезов в бедренные артерии павианов констатированы их проходимость в 83,3% случаев и формирование во всех проходимых протезах элементов новообразованной сосудистой ткани c функционально активным эндотелиальным монослоем. Признаков сопутствующего воспаления, кальцификации и аневризмообразования не выявлено.

1. Pashneh-Tala S., MacNeil S., Claeyssens F. The Tissue-Engineered Vascular Graft-Past, Present, and Future. Tissue Eng Part B Rev. 2016; 22(1):68-100. doi: 10.1089/ten.teb.2015.0100.

2. Moreno M.J., Ajji A., Mohebbi-Kalhori D., Rukhlova M., Hadjizadeh A., Bureau M.N. Development of a compliant and cytocompatible micro-fibrous polyethylene terephthalate vascular scaffold. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2011; 97(2):201-214. doi: 10.1002/jbm.b.31774.

3. Кривкина Е.О., Антонова Л.В. Результаты долгосрочной проходимости биодеградируемых сосудистых протезов малого диаметра с атромбогенным лекарственным покрытием на модели овцы. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2021;10(2):36-39. doi:10.17802/2306-1278-2021-10-2S- 36-39.

4. Lee K.S., Kayumov M., Emechebe G.A., Kim D.W., Cho H.J., Jeong Y.J., Lee D.W., Park J.K., Park C.H., Kim C.S., Obiweluozor F.O., Jeong I.S. A Comparative Study of an Anti-Thrombotic Small-Diameter Vascular Graft with Commercially Available e-PTFE Graft in a Porcine Carotid Model. Tissue Eng Regen Med. 2022; 19(3):537-551. doi:10.1007/s13770-021-00422-4.

5. Lin C.H., Hsia K., Ma H., Lee H., Lu J.H. In Vivo Performance of Decellularized Vascular Grafts: A Review Article. Int J Mol Sci. 2018; 19(7):2101. doi:10.3390/ijms19072101.

6. van de Laar B.C., van Heusden H.C., Pasker-de Jong P.C., van Weel V. Omniflow II biosynthetic grafts versus expanded polytetrafluoroethylene grafts for infrainguinal bypass surgery. A single-center retrospective analysis. Vascular. 2022;30(4):749-758. doi:10.1177/17085381211029815.

7. Toong D.W.Y., Toh H.W., Ng J.C.K., Wong P.E.H., Leo H.L., Venkatraman S., Tan L.P., Ang H.Y., Huang Y. Bioresorbable Polymeric Scaffold in Cardiovascular Applications. Int J Mol Sci. 2020; 21(10):3444. doi:10.3390/ijms21103444.

8. Leal B.B.J., Wakabayashi N., Oyama K., Kamiya H., Braghirolli D.I., Pranke P. Vascular Tissue Engineering: Polymers and Methodologies for Small Caliber Vascular Grafts. Front Cardiovasc Med. 2021; 7:592361. doi:10.3389/fcvm.2020.592361.

9. Севостьянова В.В., Миронов А.В., Глушкова Т.В., Бураго А.Ю., Матвеева В.Г. Антонова Л.В., Кудрявцева Ю.А., Сейфалиан А.М., Барбараш О.Л., Барбараш Л.С. Регенерация кровеносного сосуда на основе графта из поликапролактона в экспериментальном исследовании. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2016; 31(1): 53-57. doi:10.29001/2073-8552-2016-31-1-53-57.

10. Глушкова Т.В., Севостьянова В.В., Антонова Л.В., Клышников К.Ю., Овчаренко Е.А., Сергеева Е.А., Васюков Г.Ю., Сейфалиан А.М., Барбараш Л.С. Биомеханическое ремоделирование биодеградируемых сосудистых графтов малого диаметра in situ. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016;18(2):99-109. doi:10.15825/1995-1191-2016-2-99-109.

11. Антонова Л.В., Севостьянова В.В., Кутихин А.Г., Великанова Е.А., Матвеева В.Г., Глушкова Т.В., Миронов А.В., Кривкина Е.О., Барбараш О.Л., Барбараш Л.С. Влияние способа модифицирования трубчатого полимерного матрикса биомолекулами bFGF, SDF-1α и VEGF на процессы формирования in vivo тканеинженерного кровеносного сосуда малого диаметра. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2018;20(1):96-109. doi:10.15825/1995-1191-2018-1-96-109.

12. Antonova L., Kutikhin A., Sevostianova V., Lobov A., Repkin E., Krivkina E., Velikanova E., Mironov A., Mukhamadiyarov R., Senokosova E., Khanova M., Shishkova D., Markova V., Barbarash L. Controlled and Synchronised Vascular Regeneration upon the Implantation of Iloprost- and Cationic Amphiphilic Drugs-Conjugated Tissue-Engineered Vascular Grafts into the Ovine Carotid Artery: A Proteomics-Empowered Study. Polymers (Basel). 2022; 14(23):5149. doi:10.3390/polym14235149.

13. Кудрявцева Ю.А., Овчаренко Е.А., Клышников К.Ю., Антонова Л.В., Сенокосова Е.А., Понасенко А.В., Барбараш О.Л., Барбараш Л.С. Биологические протезы для сердечно-сосудистой хирургии – полувековая история и перспективы развития. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2024; 13(1):196-210. doi:10.17802/2306-1278-2024-13-1-196-210.

14. Сенокосова Е.А., Кривкина Е.О., Акентьева Т.Н., Глушкова Т.В., Кошелев В.А., Ханова М.Ю., Антонова Л.В. Тканеинженерный протез кровеносного сосуда: оценка качества материала и функциональной активности атромбогенного лекарственного покрытия. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2024; 13(3): 193-201.

15. Rickel A.P., Deng X., Engebretson D., Hong Z. Electrospun nanofiber scaffold for vascular tissue engineering. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2021; 129:112373. doi:10.1016/j.msec.2021.112373.

16. Zhou S.Y., Li L., Xie E., Li M.X., Cao J.H., Yang X.B., Wu D.Y. Small-diameter PCL/PU vascular graft modified with heparin-aspirin compound for preventing the occurrence of acute thrombosis. Int J Biol Macromol. 2023; 249:126058. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.126058.

17. Qiu S., Du J., Zhu T., Zhang H., Chen S., Wang C., Chen D, Lu S. Electrospun compliant heparinized elastic vascular graft for improving the patency after implantation. Int J Biol Macromol. 2023; 253(1):126598. doi:10.1016/j.ijbiomac.2023.126598.

18. Ilanlou S., Khakbiz M., Amoabediny G., Mohammadi J., Rabbani H. Carboxymethyl kappa carrageenan-modified decellularized small-diameter vascular grafts improving thromboresistance properties. J Biomed Mater Res A. 2019;107(8):1690-1701. doi:10.1002/jbm.a.36684.

19. Zhang C., Xie Q., Cha R., Ding L., Jia L., Mou L., Cheng S., Wang N., Li Z., Sun Y., Cui C., Zhang Y., Zhang Y., Zhou F., Jiang X. Anticoagulant Hydrogel Tubes with Poly(ɛ-Caprolactone) Sheaths for Small-Diameter Vascular Grafts. Adv Healthc Mater. 2021; 10(19):e2100839. doi:10.1002/adhm.202100839.

20. Wu Y., Wagner W.D. Syndecan-4 Functionalization Reduces the Thrombogenicity of Engineered Vascular Biomaterials. Ann Biomed Eng. 2024; 52(7):1873-1882. doi:10.1007/s10439-023-03199-w.

21. Antonova L.V., Silnikov V.N., Sevostyanova V.V., Yuzhalin A.E., Koroleva L.S., Velikanova E.A., Mironov A.V., Godovikova T.S., Kutikhin A.G., Glushkova T.V., Serpokrylova I.Y., Senokosova E.A., Matveeva V.G., Khanova M.Y., Akentyeva T.N., Krivkina E.O., Kudryavtseva Y.A., Barbarash L.S. Biocompatibility of Small-Diameter Vascular Grafts in Different Modes of RGD Modification. Polymers (Basel). 2019; 11(1):174. doi:10.3390/polym11010174.

22. Gruzdeva O.V., Bychkova E.E., Penskaya T.Y., Kuzmina A.A., Antonova L.V., Barbarash L.S. Integral and Local Methods for the Evaluation of the Hemostasiological Profile in Sheep at Various Stages of Implantation of a Biodegradable Vascular Graft. Sovrem Tekhnologii Med. 2022;14(5):26-34. doi:10.17691/stm2022.14.5.03.

23. Антонова Л.В., Кривкина Е.О., Резвова М.А., Севостьянова В.В., Ткаченко В.О., Глушкова Т.В., Акентьева Т.Н., Кудрявцева Ю.А., Барбараш Л.С. Разработка технологии формирования атромбогенного лекарственного покрытия для биодеградируемых сосудистых протезов малого диаметра. Современные технологии в медицине. 2020; 12(6):6-14. doi:10.17691/stm2020.12.6.01.

24. Fortin W., Bouchet M., Therasse E., Maire M., Héon H., Ajji A., Soulez G., Lerouge S.. Negative In Vivo Results Despite Promising In Vitro Data With a Coated Compliant Electrospun Polyurethane Vascular Graft. J Surg Res. 2022; 279:491-504. doi:10.1016/j.jss.2022.05.032.

25. Wang C., Li Z., Zhang L., Sun W., Zhou J. Long-term results of triple-layered small diameter vascular grafts in sheep carotid arteries. Med Eng Phys. 2020; 85:1-6. doi:10.1016/j.medengphy.2020.09.007.

26. Soldani G., Murzi M., Faita F., Di Lascio N., Al Kayal T., Spanò R., Canciani B., Losi P. In vivo evaluation of an elastomeric small-diameter vascular graft reinforced with a highly flexible Nitinol mesh. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2019; 107(4):951-964. doi:10.1016/10.1002/jbm.b.34189.

27. Fang S., Ellman D.G., Andersen D.C. Review: Tissue Engineering of Small-Diameter Vascular Grafts and Their In Vivo Evaluation in Large Animals and Humans. Cells. 2021; 10(3):713. doi:10.1016/10.3390/cells10030713.

28. Антонова Л.В., Кривкина Е.О., Ханова М.Ю., Великанова Е.А., Матвеева В.Г., Миронов А.В., Шабаев А.Р., Сенокосова Е.А., Глушкова Т.В., Синицкий М.Ю., Мухамадияров Р.А., Барбараш Л.С. Результаты преклинических испытаний биодеградируемых сосудистых протезов малого диаметра на модели овцы. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2022; 24(3):80-93. doi:10.15825/1995-1191-2022-3-80-93.

29. Ye L., Takagi T., Tu C., Hagiwara A., Geng X., Feng Z. The performance of heparin modified poly(ε-caprolactone) small diameter tissue engineering vascular graft in canine-A long-term pilot experiment in vivo. J Biomed Mater Res A. 2021; 109(12):2493-2505. doi:10.1002/jbm.a.37243.