РЕГУЛЯЦИЯ ДЛИНЫ ТЕЛОМЕР У КРЫС ЛИНИИ WISTAR В УСЛОВИЯХ СУБХРОНИЧЕСКОГО НИЗКОДОЗОВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ДОКСОРУБИЦИНА

Основные положения

Доксорубицин – антрациклиновый химиотерапевтический препарат, который останавливает пролиферацию, активирует апоптоз и обладает кумулятивной и дозозависимой кардиотоксичностью. В основе кардиотоксичности антрациклинов лежит повреждение клеток миокарда, сопровождающееся дисфункцией левого желудочка. Дисфункция теломер играет важную роль в процессах клеточного старения, которые ассоциированы с повреждением миокарда.

Цель. Оценить экспрессию генов, кодирующих белки, вовлеченные в процесс регуляции длины теломерных участков ДНК кардиомиоцитов крыс линии Wistar в условиях субхронического низкодозового воздействия доксорубицина.

Материалы и методы. В исследование включены две группы самцов крыс линии Wistar: экспериментальная группа (10 крыс, еженедельная инъекция доксорубицина в хвостовую вену в дозе 2 мг/кг в течение 4 недель) и контрольная группа (10 крыс, еженедельная инъекция 0,9% NaCl в хвостовую вену в течение 4 недель). С помощью ПЦР определен уровень экспрессии гена Tert и генов шелтеринов Trf1, Trf2, Rap1, Tin2, Tpp1 и Pot1.

Результаты. В экспериментальной группе наблюдалось повышение экспрессии генов шелтеринов Trf1, Trf2, Tpp1 и Tin2 по сравнению с контролем. Уровень мРНК генов Pot1 и Rap1 был снижен в экспериментальной группе относительно контрольных животных. Ген Tert в изученных группах экспрессировался на крайне низком уровне.

Заключение. Установлено, что удлинение теломерных участков ДНК кардиомиоцитов крыс линии Wistar в ответ на субхроническое низкодозовое воздействие доксорубицина обусловлено изменениями в профиле экспрессии генов, кодирующих белки, ответственные за поддержание гомеостаза теломер, и, вероятно, происходит за счет запуска механизма альтернативного удлинения теломер.

1. Li Y, Yan J, Yang P. The mechanism and therapeutic strategies in doxorubicin-induced cardiotoxicity: Role of programmed cell death. Cell Stress and Chaperones. 2024;29(5):666-680. doi: 10.1016/j.cstres.2024.09.001

2. Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Попова А.А., Березикова Е.Н., Гракова Е.В., Неупокоева М.Н., Валеева А.М., Тулеутаев Ш.М., Копьева К.В. Роль полиморфных вариантов генов no-синтазы, рецептора эндотелина-1 и nadph-оксидазы при развитии сердечной недостаточности, индуцированной кардиотоксичностью химиотерапии. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2018;7(3):33-43. Doi: 10.17802/2306-1278-2018-7-3-33-43.

3. Zhang J., Jiang H., Zhang J., Bao G., Zhang G., Wang H., Wang X. Effectiveness and safety of pegylated liposomal doxorubicin versus epirubicin as neoadjuvant or adjuvant chemotherapy for breast cancer: a real-world study. BMC Cancer. 2021;21(1):1301. doi: 10.1186/s12885-021-09050-6

4. Sheibani M., Azizi Y., Shayan M., Nezamoleslami S., Eslami F., Farjoo M.H., Dehpour A.R. Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity: An Overview on Pre-clinical Therapeutic Approaches. Cardiovascular Toxicology. 2022;22(4):292-310. doi: 10.1007/s12012-022-09721-1

5. Ivanová M., Dovinová I., Okruhlicová L., Tribulová N., Simončíková P., Barteková M., et al. Chronic cardiotoxicity of doxorubicin involves activation of myocardial and circulating matrix metalloproteinases in rats. Acta Pharmacol Sin. 2012; 33(4):459-69. doi:10.1038/aps.2011.194

6. Подъячева Е.Ю., Шмакова Т.В., Андреева Д.Д., Торопов Р.И., Чебуркин Ю.В., Данильчук М.С. и др. Профиль молекулярных маркеров фиброза у крыс при воздействии различных доз доксорубицина. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2023;59(2):121-130. doi: 10.31857/S0044452923020043

7. Rossiello F., Jurk D., Passos J.F., d'Adda di Fagagna F. Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases. Nature Cell Biology. 2022;24(2):135-147. doi: 10.1038/s41556-022-00842-x

8. Tsatsakis A., Oikonomopoulou T., Nikolouzakis T.K., Vakonaki E., Tzatzarakis M., Flamourakis M., Renieri E., Fragkiadaki P., et al. Role of telomere length in human carcinogenesis (Review). International Journal of Oncology. 2023;63(1):78. doi: 10.3892/ijo.2023.5526

9. Rubtsova M.P., Nikishin D.A., Vyssokikh M.Y., Koriagina M.S., Vasiliev A.V., Dontsova O.A. Telomere reprogramming and cellular metabolism: is there a link? International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(19):10500. doi: 10.3390/ijms251910500

10. М.А.Асанов, А.О.Поддубняк, А.В.Синицкая, М.В.Хуторная, О.Н.Хрячкова, М.Ю.Синицкий Исследование длины теломерных участков ДНК кардиомиоцитов крыс Вистар при воздействии доксорубицина: исследование in vivo. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2024;178(11):554-557. doi: 10.47056/0365-9615-2024-178-11-554-557.

11. Nair A., Morsy M.A., Jacob S. Dose translation between laboratory animals and human in preclinical and clinical phases of drug development. Drug Development Research. 2018;79(8):373-382. doi: 10.1002/ddr.21461

12. Асанов М.А., Поддубняк А.О., Мухамадияров Р.А., Синицкая А.В., Хуторная М.В., Синицкий М.Ю. Комплексная оценка субхронического низкодозового воздействия доксорубицина на модели крыс линии Wistar. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2024;39(4):171-179. doi: 10.29001/2073-8552-2024-39-4-171-179.

13. Al Khafaji A.T., Barakat A.M., Shayyal A.J., Taan A.A., Aboqader Al-Aouadi R.F. Managing Doxorubicin Cardiotoxicity: Insights Into Molecular Mechanisms and Protective Strategies. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology. 202539(2):e70155. doi: 10.1002/jbt.70155

14. Lyon A.R., López-Fernández T., Couch L.S., Asteggiano R., Aznar M.C., Bergler-Klein J., Boriani G., Cardinale D., et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). European Heart Journal. 2022;43(41):4229-4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244

15. Dempke W.C.M., Zielinski R., Winkler C., Silberman S., Reuther S., Priebe W. Anthracycline-induced cardiotoxicity - are we about to clear this hurdle? European Journal of Cancer. 2023;185:94-104. doi: 10.1016/j.ejca.2023.02.019

16. Gao F., Xu T., Zang F., Luo Y., Pan D. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: Molecular Mechanisms, Clinical Management and Innovative Treatment. Drug Design, Development and Therapy. 2024;18:4089-4116. doi: 10.2147/DDDT.S469331

17. Hansen M., Rubinsztein D.C., Walker D.W. Autophagy as a promoter of longevity: insights from model organisms. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2018; 19:579–593. doi: 10.1038/s41580-018-0033-y

18. Dixon S.J., Lemberg K.M., Lamprecht M.R., Skouta R., Zaitsev E.M., Gleason C.E., et al. Ferroptosis. An iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012; 149(5):1060-1072. doi: 10.1016/j.cell.2012.03.042

19. Meng L., Lin H., Zhang J., Lin N., Sun Z., Gao F., et al. Doxorubicin induces cardiomyocyte pyroptosis via the TINCR-mediated posttranscriptional stabilization of NLR family pyrin domain containing 3. J Mol Cell Cardiol. 2019; 136:15-26. doi: 10.1016/j.yjmcc.2019.08.009

20. Wang T.H., Ma Y., Gao S., Zhang W.W., Han D., Cao F. Recent Advances in the Mechanisms of Cell Death and Dysfunction in Doxorubicin Cardiotoxicity. Reviews in Cardiovascular Medicine. 2023;24(11):336. doi: 10.31083/j.rcm2411336

21. Lin J., Epel E. Stress and telomere shortening: Insights from cellular mechanisms. Ageing Research Reviews. 2022;73:101507. doi: 10.1016/j.arr.2021.101507

22. Vaiserman A., Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives. Frontiers in Genetics. 202121;11:630186. doi: 10.3389/fgene.2020.630186

23. Liu M., Zhang Y., Jian Y., et al. The regulations of telomerase reverse transcriptase (TERT) in cancer. Cell Death & Disease. 2024;15(1):90. doi: 10.1038/s41419-024-06454-7

24. Chatterjee S., Leach-Mehrwald M., Huang C.K., Xiao K., Fuchs M., Otto M., Lu D., Dang V., et al. Telomerase is essential for cardiac differentiation and sustained metabolism of human cardiomyocytes. Cellular and Molecular Life Sciences. 2024;81(1):196. doi: 10.1007/s00018-024-05239-7

25. Wu Y., Zhou L., Liu H., Duan R., Zhou H., Zhang F., He X., Lu D., et al. LRP6 downregulation promotes cardiomyocyte proliferation and heart regeneration. Cell Research. 2021;31(4):450-462. doi: 10.1038/s41422-020-00411-7

26. Lim C.J., Cech T.R. Shaping human telomeres: From shelterin and CST complexes to telomeric chromatin organization. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021;22(4):283-298. doi: 10.1038/s41580-021-00328-y

27. Mir S.M., Samavarchi Tehrani S., Goodarzi G., Jamalpoor Z., Asadi J., Khelghati N., Qujeq D,. Maniati M. Shelterin Complex at Telomeres: Implications in Ageing. Clinical Interventions in Aging. 2020;15:827-839. doi: 10.2147/CIA.S256425

28. Kallingal A., Krzemieniecki R., Maciejewska N., Brankiewicz-Kopcińska W., Baginski M. TRF1 and TRF2: pioneering targets in telomere-based cancer therapy. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2024;150(7):353. doi: 10.1007/s00432-024-05867-3

29. Deregowska A., Lewinska A., Warzybok A., Stoklosa T., Wnuk M. Telomere loss is accompanied by decreased pool of shelterin proteins TRF2 and RAP1, elevated levels of TERRA and enhanced glycolysis in imatinib-resistant CML cells. Toxicology in Vitro. 2023;90:105608. doi: 10.1016/j.tiv.2023.105608

30. Deregowska A., Wnuk M. RAP1/TERF2IP-A Multifunctional Player in Cancer Development. Cancers. 2021;13(23):5970. doi: 10.3390/cancers13235970

31. Ueno M. Exploring Genetic Interactions with Telomere Protection Gene POT1 in Fission Yeast. Biomolecules. 2023;13(2):370. doi: 10.3390/biom13020370

32. Sohn E.J., Goralsky J.A., Shay J.W., Min J. The Molecular Mechanisms and Therapeutic Prospects of Alternative Lengthening of Telomeres (ALT). Cancers (Basel). 2023;15(7):1945. doi: 10.3390/cancers15071945

33. Cesare A.J., Kaul Z., Cohen S.B., Napier C.E., Pickett H.A., Neumann A.A., Reddel R.R. Spontaneous occurrence of telomeric DNA damage response in the absence of chromosome fusions. Nature Structural & Molecular Biology. 2009;16(12):1244-1251. doi: 10.1038/nsmb.1725