ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ КЕТАМИНА НА КЛЕТОЧНУЮ МОДЕЛЬ НЕЙРОВАСКУЛЯРНОЙ ЕДИНИЦЫ И ЕГО НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЙ РОЛИ У ДЕТЕЙ ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ

Основные положения

Данная статья посвящена исследованию влияния кетамина на клеточную модель нейроваскулярной единицы при моделировании условий, подобных кардиохирургической операции.

Цель. Выявить эффекты кетамина на клеточную модель нейроваскулярной единицы в условиях моделирования гипоксии и действия ИЛ-6.

Материалы и методы. Сформирована модель нейроваскулярной единицы (НВЕ) in vitro, состоящая из нейронов, астроцитов и эндотелиоцитов. Условиями нормоксии являлось содержание кислорода в среде 20%, гипоксии – 4%. Для выявления потенциальных эффектов кетамина на культуру нейроваскулярной единицы клетки культивировали с сывороткой, полученной от трёх групп пациентов с различными схемами применения: после инфузии кетамина на протяжении 16 часов в дозе 0,1 мг/кг/час, в дозе 0,3 мг/кг/час и от пациентов, которым не проводилась инфузия кетамина. Все три группы клеток далее были инкубированы в условиях нормоксии и гипоксии с дальнейшим определением интенсивности флюоресценции окклюдина-1, клаудина-5 и экспрессии

Результаты. Интенсивность флуоресценции окклюдина-1 и клаудина-5 не отличалась между группами с различным содержанием кетамина и контрольной группой; в условиях гипоксии изменений не произошло. Интенсивность флуоресценции для экспрессии рецепторов интерлейкина-1 и интерлейкина-6 снизилась в группе с применением кетамина, с увеличением дозы кетамина эффект усиливался. В условиях гипоксии снижение интенсивности флуоресценции было более выраженным.

Заключение. Воздействие кетамина на клетки НВЕ в эксперименте in vitro не оказало значимого влияния на экспрессию белков плотных контактов в условиях нормоксии и гипоксии, однако привело к снижению экспрессии рецепторов интерлейкинов, которое было дозозависимым и более выраженным после воздействия гипоксии на клетки НВЕ.

1. Guenther U., Theuerkauf N., Frommann I., Brimmers K., Malik R., Stori S., Scheidemann M., et al. Predisposing and precipitating factors of delirium after cardiac surgery: a prospective obser- vational cohort study. Annals of Surgery. 2013; 257 (6): 1160–1167. DOI: 10.1097/sla.0b013e318281b01c.

2. Hirata Y. Cardiopulmonary bypass for pediatric cardiac sur- gery. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2018; 66 (2): 65–70. DOI: 10.1007/s11748-017-0870-1.

3. Борисенко Д.В., Ивкин А.А., Шукевич Д.Л. Современные методы ограничения системного воспалительного ответа при коррекции врожденных пороков сердца у детей в условиях искусственного кровообращения. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2021;10(2): . DOI: 10.17802/2306-1278- 2021-10-2

4. Ivkin, A.; Grigoriev, E.; Mikhailova, A. Impact of Intraoperative Blood Transfusion on Cerebral Injury in Pediatric Patients Undergoing Congenital Septal Heart Defect Surgery. J. Clin. Med. 2024, 13, 6050. DOI: 10.3390/ jcm13206050

5. Saylan S., Akbulut U.E. A comparison of ketamine-midazolam combination and propofol-fentanyl combination on procedure comfort and recovery process in pediatric colonoscopy procedures. Pak J Med Sci. 2021; 37(2): 483–488. DOI: 10.12669/pjms.37.2.2787

6. Kim K.S., Jeon M.T., Kim E.S. et al. Activation of NMDA receptors in brain endothelial cells increases transcellular permeability. Fluids Barriers CNS. 2022. 19(1): 70. DOI: 10.1186/s12987-022-00364-6

7. Zhao J, Zhang R, Wang W, Jiang S, Liang H, Guo C, Qi J, Zeng H, Song H. Low-dose ketamine inhibits neuronal apoptosis and neuroinflammation in PC12 cells via α7nAChR mediated TLR4/MAPK/NF-κB signaling pathway. Int Immunopharmacol. 2023 Apr;117:109880. doi: 10.1016/j.intimp.2023.109880

8. Santos L, Dos Santos Petry F, Saibro-Girardi C, Hansen J, Martins D, Fröhlich N, Possa L, Mendes LFB, Farias HR, Silva AM, Deitos IG, Bittencourt RR, de Oliveira J, Gelain DP, Almeida RF, Moreira JCF. Neuroprotective Role of Ketamine in Reducing Neuroinflammation and Enhancing Neuroplasticity Against a Cortisol-Induced In vitro Stress Model. Mol Neurobiol. 2025 Oct;62(10):13012-13028. doi: 10.1007/s12035-025-05114-x.

9. Li H, Hu W, Wu Z, Tian B, Ren Y, Zou X. Esketamine improves cognitive function in sepsis-associated encephalopathy by inhibiting microglia-mediated neuroinflammation. Eur J Pharmacol. 2024 Nov 15;983:177014. doi: 10.1016/j.ejphar.2024.177014.

10. Zhao J, Liu X, Chang D, Zhang X, Lian H, Du X, Gao L. Low-Dose Ketamine Improves LPS-Induced Depression-like Behavior in Rats by Activating Cholinergic Anti-inflammatory Pathways. ACS Chem Neurosci. 2020 Mar 4;11(5):752-762. doi: 10.1021/acschemneuro.9b00669.

11. Ивкин А.А., Григорьев Е.В., Балахнин Д.Г., Михайлова А.А. Применение послеоперационной инфузии кетамина с целью церебропротекции у детей в кардиохирургии. Комплексные проблемы сердечно- сосудистых заболеваний. 2024;13(3S): 98-109. DOI: 10.17802/2306-1278-2024-13-3S-98-109

12. Maisat W, Yuki K. Narrative review of systemic inflammatory response mechanisms in cardiac surgery and immunomodulatory role of anesthetic agents. Ann Card Anaesth. 2023 Apr-Jun;26(2):133-142. doi: 10.4103/aca.aca_147_22.

13. Cenini G., Hebisch M., Iefremova V., Flitsch L.J., Breitkreuz Y., Tanzi R.E., Kim D.Y., Peitz M., Br√Љstle O. Dissecting Alzheimer's disease pathogenesis in human 2D and 3D models. Mol Cell Neurosci. 2021; 110: 103568. . DOI: 10.1016/j.mcn.2020.103568

14. Wang H., Yang H., Shi Y., Xiao Y., Yin Y., Jiang B., Ren H., Chen W., Xue Q., Xu X. Reconstituting neurovascular unit with primary neural stem cells and brain microvascular endothelial cells in three-dimensional matrix. Brain Pathol. 2021; 31 (5): e12940. DOI: 10.1111/bpa.12940

15. Sokolova V., Nzou G., Meer S.B. Van Der, Ruks T., Heggen M., Loza K., Hagemann N., Murke F., Giebel B., Hermann D.M., Atala A.J., Epple M. Acta Biomaterialia Ultrasmall gold nanoparticles (2 nm) can penetrate and enter cell nuclei in an in vitro 3D brain spheroid model. Acta Biomater. 2020; 111: 349-362. DOI: 10.1016/j.actbio.2020.04.023

16. Abdelhalim AA, Alarfaj AM. The effect of ketamine versus fentanyl on the incidence of emergence agitation after sevoflurane anesthesia in pediatric patients undergoing tonsillectomy with or without adenoidectomy. Saudi J Anaesth. 2013 Oct;7(4):392-8. DOI: 10.4103/1658-354X.121047.

17. Lee YS, Kim WY, Choi JH, Son JH, Kim JH, Park YC. The effect of ketamine on the incidence of emergence agitation in children undergoing tonsillectomy and adenoidectomy under sevoflurane general anesthesia. Korean J Anesthesiol. 2010 May;58(5):440-5. DOI: 10.4097/kjae.2010.58.5.440.

18. Costi D, Cyna AM, Ahmed S, Stephens K, Strickland P, Ellwood J, Larsson JN, Chooi C, Burgoyne LL, Middleton P. Effects of sevoflurane versus other general anaesthesia on emergence agitation in children. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Sep 12;2014(9):CD007084. DOI: 10.1002/14651858.CD007084.pub2