РАЗРАБОТКА НОВОЙ ТЕХНОЛОГИИ ТАРГЕТНОЙ ДОСТАВКИ ПРЕПАРАТОВ В ЖИРОВУЮ ТКАНЬ

Основные положения

Продемонстрирована возможность использования биодеградируемых микроигл из сополимера полилактатгликолевой кислоты для доставки таких лекарственных препаратов, как сибутрамин и метформин. Выявлены существенные различия в скорости высвобождения в зависимости от типа препарата: высвобождение метформина происходило значительно быстрее по сравнению с сибутрамином и характеризовалось максимальной скоростью высвобождения в первые 2 часа, с выходом на плато через 24 часа и сохранением скорости высвобождения через 48 часов, Суммарно в буферный раствор высвободилось 7% загруженного в микроиглы метформина. За тот же период времени (48 часов) в буферный раствор перешел лишь 1% от общего количества загруженного в микроиглы сибутрамина. При этом скорость высвобождения также была наиболее высокой в первые 2 часа, после чего высвобождение препарата замедлялось, но без выхода на «плато». Смешивание данных препаратов приводит к замедлению их высвобождения.

Цель. Оценка скорости высвобождения лекарственных препаратов (ЛП) метформина и сибутрамина из разработанных микроигл из сополимера полилактатгликолевой кислоты PLGA методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией высокого разрешения при их отдельной загрузке в микроиглы и при загрузке смеси двух препаратов.

Материалы и методы. Объектами исследования являлись биорастворимые микроиглы из сополимера PLGA 50:50 (10 000–40 000 г/моль, допуск LA 48–52%, GA 48–52%, растворитель – ацетон), заполненные либо только метформином в различных концентрациях, либо только сибутрамином в различных концентрациях, либо смесью обоих препаратов. Проведена серия модельных экспериментов: 1) исследование высвобождения ЛП из микроигл с метформином; 2) исследование высвобождения ЛП из микроигл с сибутрамином; 3) исследование высвобождения смеси ЛП из микроигл с метформином и сибутрамином. Количественное определение метформина и сибутрамина в пробах проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией высокого разрешения.

Результаты. Было продемонстрировано, что для метформина наибольшая скорость высвобождения наблюдается в начальный период времени (первые два часа), с постепенным замедлением темпа высвобождения и выходом на «плато», когда количество вещества, высвободившегося за 24 часа, становится сопоставимым с количеством, высвободившимся за 48 часов. Сибутрамин показал значительно более медленное высвобождение по сравнению с метформином в аналогичных условиях. В образцах, содержащих смесь ЛП, эффективность высвобождения значительно снижается по сравнению с высвобождением тех же препаратов, загруженных в микроиглы по отдельности.

Заключение. Разработанная система из PLGA пригодна для обеспечения постепенного высвобождения ЛП в необходимой концентрации в ткани. Выявлены различия в скорости высвобождения в зависимости от типа препарата и наличия/отсутствия смешивания с другим препаратом. Метформин продемонстрировал наиболее быстрое высвобождение из микроигл, а смешивание ЛП приводило к значительному снижению эффективности высвобождения обоих препаратов.

1. Ayyad C., Andersen T. Long-term efficacy of dietary treatment of obesity: a systematic review of studies published between 1931 and 1999. Obes Rev. 2000; 1(2): 113-9. doi: 10.1046/j.1467-789x.2000.00019.x.

2. Sumithran P., Proietto J. The defence of body weight: a physiological basis for weight regain after weight loss. Clin Sci (Lond). 2013; 124(4): 231-41. doi: 10.1042/CS20120223.

3. Kim D., Lee J., Park R., Oh C.M., Moon S. Association of low muscle mass and obesity with increased all-cause and cardiovascular disease mortality in US adults. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024; 15: 240–54. doi.org/10.1002/jcsm.13397.

4. Cava E., Yeat N.C., Mittendorfer B. Preserving healthy muscle during weight loss. Adv Nutr. 2017; 8: 511–9. doi: 10.3945/an.116.014506.

5. Teng B., Gomersall S.R., Hatton A.L., Khan A., Brauer S.G. Predictors of real‐world adherence to prescribed home exercise in older patients with a risk of falling: A prospective observational study. Aging Medicine. 2023; 6(4): 361-369. doi: 10.1002/agm2.12270.

6. Ziqubu K., Mazibuko-Mbeje S.E., Mthembu S.X.H., Mabhida S.E., Jack B.U., Nyambuya T.M., Nkambule B.B., Basson A.K., Tiano L., Dludla P.V. Anti-Obesity Effects of Metformin: A Scoping Review Evaluating the Feasibility of Brown Adipose Tissue as a Therapeutic Target. Int J Mol Sci. 2023; 24(3): 2227. doi: 10.3390/ijms24032227.

7. Saraç F., Pehlivan M., Çelebi G., Saygili F., Yilmaz C., Kabalak T. Effects of sibutramine on thermogenesis in obese patients assessed via immersion calorimetry. Adv Ther. 2006; 23(6): 1016–29. doi: 10.1007/BF02850222.

8. Markina N.O., Matveev G.A., Zasypkin G.G., Golikova T.I., Ryzhkova D.V., Kononova Y.A., Danilov S.D., Babenko A.Y. Role of Brown Adipose Tissue in Metabolic Health and Efficacy of Drug Treatment for Obesity. J Clin Med. 2024; 13: 4151. doi: 10.3390/jcm13144151.

9. Kononova Y.A., Tuchina T.P., Babenko A.Y. Brown and Beige Adipose Tissue: One or Different Targets for Treatment of Obesity and Obesity-Related Metabolic Disorders? Int. J. Mol. Sci. 2024; 25: 13295. doi: 10.3390/ijms252413295

10. Cruciani S., Garroni G., Pala R., Coradduzza D., Cossu M.L., Ginesu, G.C., Capobianco G., Dessole S., Ventura C., Maioli M. Metformin and vitamin D modulate adipose-derived stem cell differentiation towards the beige phenotype. Adipocyte. 2022; 11(1): 356-365. doi:10.1080/21623945.2022.2085417.

11. Oliveira F.R., Mamede M., Bizzi M.F., Rocha A.L.L., Ferreira C.N., Gomes K.B., Cândido A.L., Reis F.M. Effects of Short Term Metformin Treatment on Brown Adipose Tissue Activity and Plasma Irisin Levels in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized Controlled Trial. Horm Metab Res. 2020; 52: 718–723. doi: 10.1530/EJE-19-0505.

12. Kaur G., Grewal J., Jyoti K., Jain U.K., Chandra R., Madan J. Oral controlled and sustained drug delivery systems: Concepts, advances, preclinical, and clinical status. In: Drug Targeting and Stimuli Sensitive Drug Delivery Systems. Grumezescu A.M.: editor: New York: William Andrew Publishing, 2018. Chapter 15, p.567–626.

13. Abbasi M., Fan Z., Dawson J.A., Wang S. Transdermal delivery of metformin using dissolving microneedles and iontophoresis patches for browning subcutaneous adipose tissue. Pharmaceutics. 2022; 14(4): 879. doi: 10.3390/pharmaceutics14040879.

14. Battisti M., Vecchione R., Casale C., Pennacchio F.A., Lettera V., Jamaledin R., Profeta M., Di Natale C., Imparato G., Urciuolo F., Netti P.A. Non-invasive production of multi-compartmental biodegradable polymer microneedles for controlled intradermal drug release of labile molecules. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2019; 7: 296. doi: 10.3389/fbioe.2019.00296.

15. Luzuriaga M.A., Berry D.R., Reagan G.C., Smaldone R.A., Gassensmith J.J. Biodegradable 3D printed polymer microneedles for transdermal drug delivery. Lab on a Chip. 2018; 18(8): 1223-1230. doi: 10.1039/C8LC00098K.

16. Noreen S., Ma J.X., Saeed M., Pervaiz F., Hanif M.F., Ahmed B., Farooq M.I., Akram F., Safdar M., Madni A., Naveed M., Chang-Xing L. Natural polysaccharide-based biodegradable polymeric platforms for transdermal drug delivery system: A critical analysis. Drug Delivery and Translational Research. 2022; 12(11): 2649-2666. doi: 10.1007/s13346-022-01152-3.

17. Singh P., Carrier A., Chen Y., Lin S., Wang J., Cui S., Zhang X. Polymeric microneedles for controlled transdermal drug delivery. J Control Release. 2019; 315: 97-113. doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.10.022.

18. Едемская Е.В., Засыпкин Г.Г., Подьячева Е.Ю., Торопова Я.Г., Королев Д.В. Анализ биодеградации микроигл и методики их имплантации при трансдермальной доставке лекарственных средств. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2025;179(3): 392-396. doi 10.47056/0365-9615-2025-179-3-392-396.

19. Abou-Omar M.N., Kenawy M., Youssef A.O., Alharthi S., Attia M.S., Mohamed E.H. Validation of a novel UPLC-MS/MS method for estimation of metformin and empagliflozin simultaneously in human plasma using freezing lipid precipitation approach and its application to pharmacokinetic study. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. 2021; 200: 114078. doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114078.

20. Pradana D.A., Kristin E., Nugroho A.K., Nugrahaningsih D.A.A., Mustofa M., Wibowo A. Bioanalytical Method Validation of Metformin Hydrochloride in Human Plasma by HPLC-UV for Preliminary Population-Based Pharmacokinetic Modeling Study. Indonesian Journal of Chemistry. 2023; 23(4): 937-947. doi: 10.22146/ijc.77903.

21. Суханова А.М., Перова И.Б., Кошечкина А.С., Рылина Е.В., Тумольская Е.В., Родионова Г.М. Разработка и валидация методики количественного определения сибутрамина в биологически активных добавках к пище методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Вопросы питания. 2020; 89(6): 123–129. doi: 10.24411/0042-8833-2020-10085.

22. Jeong D., Choe S., Lee S, Kim K.M., Pyo J. Metabolic analysis of the illegal analogues of anti-obesity drugs using LC-Q-TOF-MS/MS . Journal of Chromatography B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2021; 15(1163): 122502. doi.org/10.1016/j.jchromb.2020.122502