ПРОТЕОМНЫЙ ПРОФИЛЬ НАТИВНЫХ КЛАПАНОВ СЕРДЦА, ЭКСПЛАНТИРОВАННЫХ У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Основные положения

• В нативных клапанах сердца, эксплантированных у пациентов с ревматической болезнью сердца, идентифицирован 81 уникальный белок.

• Идентифицированные уникальные белки участвуют в организации внеклеточного матрикса и коллагеновых фибрилл, адгезии клеток, регуляции дифференцировки остеобластов, миграции клеток и пролиферации эндотелиальных клеток.

• При сравнении с нативными клапанами сердца, пораженными кальцинирующим аортальным стенозом, в нативных клапанах сердца, эксплантированных у пациентов с ревматической болезнью сердца, выявлено 24 гиперэкспрессированных и 9 гипоэкспрессированных белков.

Цель. Определить ключевые белки и сигнальные пути, вовлеченные в патогенезе ревматической болезни сердца (РБС).

Материалы и методы. С помощью безметочного протеомного профилирования посредством высокоэффективной жидкостной хроматографией с масс-спектрометрией проведено протеомное профилирование фрагментов створок нативных клапанов сердца, эксплантированных у пациентов с РБС (n = 3). В качестве группы сравнения использованы фрагменты створок нативных клапанов сердца, пораженные кальцинирующим аортальным стенозом (КАС) (n = 5).

Результаты. В тканях нативных клапанов сердца пациентов с РБС выявлен 81 уникальный белок, участвующий в организации внеклеточного матрикса и коллагеновых фибрилл, адгезии клеток, регуляции дифференцировки остеобластов, миграции клеток и пролиферации эндотелиальных клеток. Кроме того, при сравнении с нативными клапанами сердца, пораженными КАС, в нативных клапанах сердца, эксплантированных у пациентов с РБС, выявлено 33 дифференциально-экспрессированных белка, 24 из которых были гиперэкспрессированны, а 9 – гипоэкспрессированны.

Заключение. В результате проведенного протеомного профилирования нативных клапанов сердца, эксплантированных у пациентов с РБС, выявлены уникальные и дифференциально-экспрессируемые относительно клапанов сердца, пораженных КАС, белки и сигнальные пути, вовлеченные в развитие данного патологического состояния. Полученные пилотные данные вносят вклад в понимание фундаментальных механизмов, лежащих в основе патогенеза РБС, а также могут быть использованы для поиска таргетных молекулярных мишеней для коррекции данной патологии.

1. Napoli F., Vella C., Ferri L., Ancona M.B., Bellini B., Russo F., Agricola E., Esposito A., Montorfano M. Rheumatic and Degenerative Mitral Stenosis: From an Iconic Clinical Case to the Literature Review. J Cardiovasc Dev Dis. 2024; 11: 153. doi:10.3390/jcdd11050153.

2. Бокерия Л.А., Милиевская Е.Б., Прянишников В.В., Юрлов И.А. Сердечно- сосудистая хирургия – 2023. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. Москва; 2024. 368 с.

3. Wunderlich N.C., Dalvi B., Ho S.Y., Küx H., Siegel R.J. Rheumatic Mitral Valve Stenosis: Diagnosis and Treatment Options. Curr Cardiol Rep. 2019; 21(3): 14. doi: 10.1007/s11886-019-1099-7.

4. Lupieri A., Jha P.K., Nizet V., Dutra W.O., Nunes M.C.P., Levine R.A., Aikawa E. Rheumatic heart valve disease: navigating the challenges of an overlooked autoimmune disorder. Front Cardiovasc Med. 2025; 12: 1537104. doi: 10.3389/fcvm.2025.1537104.

5. Passos L.S., Nunes M.C.P., Aikawa E. Rheumatic heart valve disease pathophysiology and underlying mechanisms. Front Cardiovasc Med. 2021; 7: 612716. doi: 10.3389/fcvm.2020.612716.

6. Lumngwena E.N., Skatulla S., Blackburn J.M., Ntusi N.A. Mechanistic implications of altered protein expression in rheumatic heart disease. Heart Fail Rev. 2022; 27(1): 357-368. doi: 10.1007/s10741-020-09993-1.

7. Mukherjee S., Jagadeeshaprasad M.G., Banerjee T., Ghosh S.K., Biswas M., Dutta S., Kulkarni M.J., Pattari S., Bandyopadhyay A. Proteomic analysis of human plasma in chronic rheumatic mitral stenosis reveals proteins involved in the complement and coagulation cascade. Clin Proteomics. 2014; 11(1): 35. doi: 10.1186/1559-0275-11-35.

8. Gao G., Xuan C., Yang Q., Liu X.C., Liu Z.G., He G.W. Identification of altered plasma proteins by proteomic study in valvular heart diseases and the potential clinical significance. PLoS One. 2013; 8(8): e72111. doi: 10.1371/journal.pone.0072111.

9. Blaser M.C., Kraler S., Lüscher T.F., Aikawa E. Multi-Omics Approaches to Define Calcific Aortic Valve Disease Pathogenesis. Circ Res. 2021; 128(9): 1371-1397. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317979.

10. Faé K.C., Diefenbach da Silva D., Bilate A.M., Tanaka A.C., Pomerantzeff P.M., Kiss M.H., Silva C.A., Cunha-Neto E., Kalil J., Guilherme L. PDIA3, HSPA5 and vimentin, proteins identified by 2-DE in the valvular tissue, are the target antigens of peripheral and heart infiltrating T cells from chronic rheumatic heart disease patients. J Autoimmun. 2008; 31(2): 136-141. doi: 10.1016/j.jaut.2008.04.023.

11. Martins Cde O., Santos K.S., Ferreira F.M., Teixeira P.C., Pomerantzeff P.M., Brandão C.M., Sampaio R.O., Spina G.S., Kalil J., Guilherme L., Cunha-Neto E. Distinct mitral valve proteomic profiles in rheumatic heart disease and myxomatous degeneration. Clin Med Insights Cardiol. 2014; 8: 79-86. doi: 10.4137/CMC.S17622.

12. Jiang Y.Y., Hou H.T., Yang Q., Liu X.C., He G.W. Chloride Channels are Involved in the Development of Atrial Fibrillation - A Transcriptomic and proteomic Study. Sci Rep. 2017; 7(1): 10215. doi: 10.1038/s41598-017-10590-w.

13. Mebazaa A., Vanpoucke G., Thomas G., Verleysen K., Cohen-Solal A., Vanderheyden M., Bartunek J., Mueller C., Launay J-M., Van Landuyt N. Unbiased plasma proteomics for novel diagnostic biomarkers in cardiovascular disease: identification of quiescin Q6 as a candidate biomarker of acutely decompensated heart failure. Eur Heart J. 2012; 33(18): 2317-2324. doi: 10.1093/eurheartj/ehs162.

14. Vanhaverbeke M., Vausort M., Veltman D., Zhang L., Wu M., Laenen G., Gillijns H., Moreau Y., Bartunek J., Van De Werf F., Devaux Y., Janssens S., Sinnaeve P.R., EU-CardioRNA COST Action CA17129. Peripheral Blood RNA Levels of QSOX1 and PLBD1 Are New Independent Predictors of Left Ventricular Dysfunction After Acute Myocardial Infarction. Circ Genom Precis Med. 2019; 12(12): e002656. doi: 10.1161/CIRCGEN.119.002656.

15. Salie M.T., Yang J., Ramírez Medina C.R., Zühlke L.J., Chishala C., Ntsekhe M., Gitura B., Ogendo S., Okello E., Lwabi P., Musuku J., Mtaja A., Hugo-Hamman C., El-Sayed A., Damasceno A., Mocumbi A., Bode-Thomas F., Yilgwan C., Amusa G.A., Nkereuwem E., Shaboodien G., Da Silva R., Lee D.C.H., Frain S., Geifman N., Whetton A.D., Keavney B., Engel M.E.; RHDGen Network Consortium. Data-independent acquisition mass spectrometry in severe rheumatic heart disease (RHD) identifies a proteomic signature showing ongoing inflammation and effectively classifying RHD cases. Clin Proteom. 2022; 19: 7. doi: 10.1186/s12014-022-09345-1.

16. Caillard A., Sadoune M., Cescau A., Meddour M., Gandon M., Polidano E., Delcayre C., Da Silva K., Manivet P., Gomez A.M., Cohen-Solal A., Vodovar N., Li Z., Mebazaa A., Samuel J.L. QSOX1, a novel actor of cardiac protection upon acute stress in mice. J Mol Cell Cardiol. 2018; 119: 75-86. doi: 10.1016/j.yjmcc.2018.04.014.

17. Saddic L., Orosco A., Guo D., Milewicz D.M., Troxlair D., Heide R.V., Herrington D., Wang Y., Azizzadeh A., Parker S.J. Proteomic analysis of descending thoracic aorta identifies unique and universal signatures of aneurysm and dissection. JVS Vasc Sci. 2022; 3: 85-181. doi: 10.1016/j.jvssci.2022.01.001.

18. Liu C., Shi J., Xing L., Yao B., Liu J., Wang Y., Fan J. Discovery and confirmation of crucial genes associated with radiation-induced heart disease. Int J Med Sci. 2025; 22(6): 1278-1291. doi: 10.7150/ijms.107667.

19. Recinella L., Orlando G., Ferrante C., Chiavaroli A., Brunetti L., Leone, S. Adipokines: new potential therapeutic target for obesity and metabolic, rheumatic, and cardiovascular diseases. Front Physiol. 2020; 11: 578966. doi: 10.3389/fphys.2020.578966.

20. Myasoedova V.A., Chistiakov D.A., Grechko A.V., Orekhov A.N. Matrix metalloproteinases in pro-atherosclerotic arterial remodeling. J Mol Cell Cardiol. 2018; 123: 159-167. doi: 10.1016/j.yjmcc.2018.08.026.

21. Banerjee T., Mukherjee S., Ghosh S., Biswas M., Dutta S., Pattari S., Chatterjee S., Bandyopadhyay A. Clinical significance of markers of collagen metabolism in rheumatic mitral valve disease. PLoS One. 2014; 9(3): e90527. doi: 10.1371/journal.pone.0090527.

22. Dai J., Zhang Q., Wan C., Liu J., Zhang Q., Yu Y., Wang J. Significances of viable synergistic autophagy-associated cathepsin B and cathepsin D (CTSB/CTSD) as potential biomarkers for sudden cardiac death. BMC Cardiovasc Disord. 2021; 21(1): 233. doi: 10.1186/s12872-021-02040-3.

23. Benes P., Vetvicka V., Fusek M. Cathepsin D--many functions of one aspartic protease. Crit Rev Oncol Hematol. 2008; 68(1): 12-28. doi: 10.1016/j.critrevonc.2008.02.

24. Sakaue T., Koyama T., Nakamura Y., Okamoto K., Kawashima T., Umeno T., Nakayama Y., Miyamoto S., Shikata F., Hamaguchi M., Aono J., Kurata M., Namiguchi K., Uchita S., Masumoto J., Yamaguchi O., Higashiyama S., Izutani H. Bioprosthetic Valve Deterioration: Accumulation of Circulating Proteins and Macrophages in the Valve Interstitium. JACC Basic Transl Sci. 2023; 8(7): 862-880. doi: 10.1016/j.jacbts.2023.01.003.

25. Huertas J., Lee H.T. Multi faceted roles of cathepsins in ischemia reperfusion injury (Review). Mol Med Rep. 2022; 26(6): 368. doi: 10.3892/mmr.2022.12885.

26. Okello E., Beaton A., Mondo C.K., Kruszka P., Kiwanuka N., Odoi-Adome R., Freers J. Rheumatic heart disease in Uganda: the association between MHC class II HLA DR alleles and disease: a case control study. BMC Cardiovasc Disord. 2014; 14: 28. doi: 10.1186/1471-2261-14-28.

27. Gupta S., Sen S. Myotrophin-kappaB DNA interaction in the initiation process of cardiac hypertrophy. Biochim Biophys Acta. 2002; 1589(3): 247-260. doi: 10.1016/s0167-4889(02)00178-7.

28. Matsumori A. Nuclear Factor-κB is a Prime Candidate for the Diagnosis and Control of Inflammatory Cardiovascular Disease. Eur Cardiol. 2023; 18: e40. doi: 10.15420/ecr.2023.10.