СОПРЯЖЕННОСТЬ МИКРО- И МАКРОЦИРКУЛЯЦИИ – ОБОСНОВАНИЕ РАСШИРЕННОГО ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО МОНИТОРИНГА КРИТИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР

Основные положения

Основные методы оценки макроциркуляции, такие как инвазивное и неинвазивное артериальное давление, показатели гемодинамики малого круга кровообращения, показатели инвазивного измерения сократительной способности сердца, используемые в повседневной практике для мониторинга состояния адекватности системной перфузии, представляют собой только малую долю состояния реального состояния макро- и микроциркуляции. Основной тенденцией по развитию мониторинга является оценка сопряженности циркуляции на разных уровнях – сопряженность микро- и макроциркуляции. Возможность использования комбинации стандартных методов оценки системного кровотока и наличие методик online исследования состояния микрососудистого русла, равно как и биохимических маркеров состоятельности эндотелиального русла, позволяет подходить к интенсивной терапии более целесообразным.

Резюме

Современные клинические рекомендации по интенсивной терапии критических состояний опираются в основной массе на принципы коррекции системных гемодинамических параметров при помощи инфузионных сред, кардиотонической и вазопрессорной поддержки. Однако результативность такого подхода, по-видимому, требует дальнейшего поиска и исследования иных патогенетических методов терапии, поскольку клинические исследования приходят к заключению, что успешное восстановление параметров макрогемодинамики на фоне использования привычных схем терапии часто не приводит к успешному восстановлению микроциркуляторного кровотока. Именно нарушения микроциркуляции являются центральным звеном патологических процессов в организме. Популярные методы оценки состояния микроциркуляции тканей представляются исключительно суррогатными методами. Они во многом не совпадают с действительным состоянием микроциркуляции. Целью нашего обзора стал поиск современных и доступных методов прямого наблюдения и оценки состояния микроциркуляции (микроскопия темного поля, лазерный допплеровский флоуметр, оптическая когерентная томография) и биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции которые позволяют уже сейчас переходить от простого выполнения тривиальных алгоритмов к реальному началу персонализированной интенсивной терапии, направленной на разрешения тканевой гипоксемии и, как итог, разрешение критического состояния.

1. Vellinga NA, Boerma EC, Koopmans M, Donati A, Dubin A, Shapiro NI, Pearse RM, Machado FR, Fries M, Akarsu-Ayazoglu T, Pranskunas A, Hollenberg S, Balestra G, van Iterson M, van der Voort PH, Sadaka F, Minto G, Aypar U, Hurtado FJ, Martinelli G, Payen D, van Haren F, Holley A, Pattnaik R, Gomez H, Mehta RL, Rodriguez AH, Ruiz C, Canales HS, Duranteau J, Spronk PE, Jhanji S, Hubble S, Chierego M, Jung C, Martin D, Sorbara C, Tijssen JG, Bakker J, Ince C; microSOAP Study Group. International study on microcirculatory shock occurrence in acutely ill patients. Crit Care Med. 2015 Jan;43(1):48-56. doi: 10.1097/CCM.0000000000000553. PMID: 25126880.

2. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, Harrison DA, Sadique MZ, Grieve RD, Jahan R, Harvey SE, Bell D, Bion JF, Coats TJ, Singer M, Young JD, Rowan KM, ProMISe Trial Investigators: Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1500896.

3. Ince C, Boerma EC, Cecconi M, De Backer D, Shapiro NI, Duranteau J, et al. Second consensus on the assessment of sublingual microcirculation in critically ill patients: results from a task force of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med. 2018;44:281–99. DOI: 10.1007/s00134-018-5070-7

4. Peake SL, Delaney A, Bailey M, Bellomo R, Cameron PA, Cooper DJ, Higgins AM, Holdgate A, Howe BD, Webb SA, Williams P: Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med 2014, 371:1496-506. DOI: 10.1056/NEJMoa1404380

5. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, Latini R, Tognoni G, Pesenti A, Fumagalli R: A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. SvO2 Collaborative Group. N Engl J Med 1995, 333:1025-32. DOI: 10.1056/NEJM199510193331601

6. van Iterson M, Bezemer R, Heger M, Siegemund M, Ince C: Microcirculation follows macrocirculation in heart and gut in the acute phase of hemorrhagic shock and isovolemic autologous whole blood resuscitation in pigs. Transfusion 2012, 52:1552-9. 22.

7. van Genderen ME, Klijn E, Lima A, de Jonge J, Sleeswijk Visser S, Voorbeijtel J, Bakker J, van Bommel J: Microvascular perfusion as a target for fluid resuscitation in experimental circulatory shock. Crit Care Med 2014, 42:e96-105.

8. Verdant CL, De Backer D, Bruhn A, Clausi CM, Su F, Wang Z, Rodriguez H, Pries AR, Vincent JL: Evaluation of sublingual and gut mucosal microcirculation in sepsis: a quantitative analysis. Crit Care Med 2009, 37:2875-81.

9. van Genderen ME, Klijn E, Lima A, de Jonge J, Sleeswijk Visser S, Voorbeijtel J, Bakker J, van Bommel J: Microvascular perfusion as a target for fluid resuscitation in experimental circulatory shock. Crit Care Med 2014, 42:e96-105.

10. Weil MH, Tang W: Welcoming a new era of hemodynamic monitoring: expanding from the macro to themicrocirculation. Crit Care Med 2007, 35:1204-5

11. Elbers PE, Ince C: Mechanisms of critical illness: classifying microcirculatory flow abnormalities in distributive shock. Crit Care 2006, 10:221-99.

12. De Backer D, Creteur J, Preiser JC, Dubois MJ, Vincent JL. Microvascular blood flow is altered in patients with sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jul 1;166(1):98-104. doi: 10.1164/rccm.200109-016oc. PMID: 12091178.

13. Atasever, B., van der Veen, A., Goedhart, P. et al. Sublingual NIRS and reflectance spectrophotometry: new methods to monitor sublingual oxygen availability. Crit Care 9 (Suppl 1), P73 (2005). doi.org/10.1186/cc3136

14. Dondorp AM, Ince C, Charunwatthana P, Hanson J, van Kuijen A, Faiz MA, Rahman MR, Hasan M, Bin Yunus E, Ghose A, Ruangveerayut R, Limmathurotsakul D, Mathura K, White NJ, Day NP. Direct in vivo assessment of microcirculatory dysfunction in severe falciparum malaria. J Infect Dis. 2008 Jan 1;197(1):79-84. doi: 10.1086/523762. PMID: 18171289.

15. Nitroglycerin in septic shock after intravascular volume resuscitation. Spronk, Peter E et al. The Lancet, Volume 360, Issue 9343, 1395 - 1396

16. Jedlicka, J., Becker, B. F., & Chappell, D. (2020). Endothelial Glycocalyx. Critical Care Clinics. doi:10.1016/j.ccc.2019.12.007

17. Vincent JL, De Backer D. Circulatory shock. N Engl J Med. 2013 Oct 31;369(18):1726-34. doi: 10.1056/NEJMra1208943. PMID: 24171518.

18. Gorman EA, O'Kane CM, McAuley DF. Acute respiratory distress syndrome in adults: diagnosis, outcomes, long-term sequelae, and management. Lancet. 2022 Oct 1;400(10358):1157-1170. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01439-8. Epub 2022 Sep 4. PMID: 36070788.

19. Kidney Diseases Improving Global Outcomes (KDIGO). Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Inter 2012; (2) [Suppl] 1:1-138

20. Perez Ruiz de Garibay A, Kortgen A, Leonhardt J, Zipprich A, Bauer M. Critical care hepatology: definitions, incidence, prognosis and role of liver failure in critically ill patients. Crit Care. 2022 Sep 26;26(1):289. doi: 10.1186/s13054-022-04163-1. PMID: 36163253; PMCID: PMC9511746.

21. Gourd NM, Nikitas N. Multiple Organ Dysfunction Syndrome. J Intensive Care Med. 2020 Dec;35(12):1564-1575. doi: 10.1177/0885066619871452. Epub 2019 Aug 27. PMID: 31455133.

22. Bunge JJH, Mariani S, Meuwese C, van Bussel BCT, Di Mauro M, Wiedeman D, Saeed D, Pozzi M, Loforte A, Boeken U, Samalavicius R, Bounader K, Hou X, Buscher H, Salazar L, Meyns B, Herr D, Matteucci S, Sponga S, MacLaren G, Russo C, Formica F, Sakiyalak P, Fiore A, Camboni D, Raffa GM, Diaz R, Wang IW, Jung JS, Belohlavek J, Pellegrino V, Bianchi G, Pettinari M, Barbone A, Garcia JP, Shekar K, Whitman GJR, Gommers D, Dos Reis Miranda D, Lorusso R; Post-Cardiotomy Extracorporeal Life Support (PELS-1) Investigators. Characteristics and Outcomes of Prolonged Venoarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation After Cardiac Surgery: The Post-Cardiotomy Extracorporeal Life Support (PELS-1) Cohort Study. Crit Care Med. 2024 Oct 1;52(10):e490-e502. doi: 10.1097/CCM.0000000000006349. Epub 2024 Jun 7. PMID: 38856631; PMCID: PMC11392071.

23. Srzić I, Nesek Adam V, Tunjić Pejak D. SEPSIS DEFINITION: WHAT'S NEW IN THE TREATMENT GUIDELINES. Acta Clin Croat. 2022 Jun;61(Suppl 1):67-72. doi: 10.20471/acc.2022.61.s1.11. PMID: 36304809; PMCID: PMC9536156.

24. Cecconi M, Evans L, Levy M, Rhodes A. Sepsis and septic shock. Lancet. 2018 Jul 7;392(10141):75-87. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30696-2. Epub 2018 Jun 21. PMID: 29937192.

25. De Backer, D., Ortiz, J. A., & Salgado, D. (2010). Coupling microcirculation to systemic hemodynamics. Current Opinion in Critical Care, 16(3), 250–254. doi:10.1097/mcc.0b013e3283383621

26. De Backer, D., Creteur, J., Preiser, J.-C., Dubois, M.-J., & Vincent, J.-L. (2002). Microvascular Blood Flow Is Altered in Patients with Sepsis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 166(1), 98–104. doi:10.1164/rccm.200109-016oc

27. Spanos, A., Jhanji, S., Vivian-Smith, A., Harris, T., & Pearse, R. M. (2010). EARLY MICROVASCULAR CHANGES IN SEPSIS AND SEVERE SEPSIS. Shock, 33(4), 387–391. doi:10.1097/shk.0b013e3181c6be04

28. Trzeciak, S., Dellinger, R. P., Parrillo, J. E., Guglielmi, M., Bajaj, J., Abate, N. L., … Hollenberg, S. M. (2007). Early microcirculatory perfusion derangements in patients with severe sepsis and septic shock: Relationship to hemodynamics, oxygen transport, and survival. Annals of Emergency Medicine, 49(1), 88–98.e2. doi:10.1016/j.annemergmed.2006.08.021

29. Aksu, U., Demirci, C., & Ince, C. (2011). The Pathogenesis of Acute Kidney Injury and the Toxic Triangle of Oxygen, Reactive Oxygen Species and Nitric Oxide. Controversies in Acute Kidney Injury, 119–128. doi:10.1159/000329249

30. Kuwano, A., Kurokawa, M., Kohjima, M., Imoto, K., Tashiro, S., Suzuki, H., Tanaka, M., Okada, S., Kato, M., Ogawa, Y."Microcirculatory disturbance in acute liver injury". Experimental and Therapeutic Medicine 21, no. 6 (2021): 596. https://doi.org/10.3892/etm.2021.10028

31. Ramalho F. S. et al. Hepatic microcirculatory failure //Acta Cirúrgica Brasileira. – 2006. – Т. 21. – С. 48-53. https://doi.org/10.1590/S0102-86502006000700012

32. Li Q, Abdalkader M, Siegler JE, Yaghi S, Sarraj A, Campbell BCV, Yoo AJ, Zaidat OO, Kaesmacher J, Pujara D, Nogueira RG, Saver JL, Li L, Han Q, Dai Y, Sang H, Yang Q, Nguyen TN, Qiu Z. Mechanical Thrombectomy for Large Ischemic Stroke: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurology. 2023 Aug 29;101(9):e922-e932. doi: 10.1212/WNL.0000000000207536. Epub 2023 Jun 5. PMID: 37277200; PMCID: PMC10501098.

33. Baran DA, Grines CL, Bailey S, Burkhoff D, Hall SA, Henry TD, Hollenberg SM, Kapur NK, O'Neill W, Ornato JP, Stelling K, Thiele H, van Diepen S, Naidu SS. SCAI clinical expert consensus statement on the classification of cardiogenic shock: This document was endorsed by the American College of Cardiology (ACC), the American Heart Association (AHA), the Society of Critical Care Medicine (SCCM), and the Society of Thoracic Surgeons (STS) in April 2019. Catheter Cardiovasc Interv. 2019 Jul 1;94(1):29-37. doi: 10.1002/ccd.28329. Epub 2019 May 19. PMID: 31104355.

34. Haranal M, Luo S, Honjo O. Mechanical Circulatory Support for Patients With Adult Congenital Heart Disease. Circ J. 2020 Mar 25;84(4):533-541. doi: 10.1253/circj.CJ-19-0821. Epub 2020 Mar 6. PMID: 32147603.

35. Пасечник И.Н., Дворянчикова В.А., Цепенщиков В.А. Экстракорпоральное кровообращение при операциях на сердце: состояние проблемы. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2017;(6):72‑78. https://doi.org/10.17116/hirurgia2017672-78

36. Аверина, Т. Б. Искусственное кровообращение / Т. Б. Аверина // Анналы хирургии. – 2013. – № 2. – С. 5-12.

37. Брацило А. А., Золотавина М. Л, Хаблюк В. В. Динамика метаболических изменений, вызванных искусственным кровообращением у кардиохирургических пациентов // «Живые и биокосные системы». – 2013. – № 3; URL: https://jbks.ru/archive/issue-3/article-12; DOI: 10.18522/2308-9709-2013-3-12

38. den Os, M.M., van den Brom, C.E., van Leeuwen, A.L.I. et al. Microcirculatory perfusion disturbances following cardiopulmonary bypass: a systematic review. Crit Care 24, 218 (2020). https://doi.org/10.1186/s13054-020-02948-w

39. Govender K, Jani VP, Cabrales P. The Disconnect Between Extracorporeal Circulation and the Microcirculation: A Review. ASAIO J. 2022 Jul 1;68(7):881-889. doi: 10.1097/MAT.0000000000001618. Epub 2022 Jan 20. PMID: 35067580.

40. Akin, S., Kara, A., den Uil, C. A., & Ince, C. (2016). The response of the microcirculation to mechanical support of the heart in critical illness. Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology, 30(4), 511–522. doi:10.1016/j.bpa.2016.10.001.

41. Слепнева Л.В., Хмылова Г.А. Механизм повреждения энергетического обмена при гипоксии и возможные пути его коррекции фумаратсодержащими растворами. Трансфузиология. 2013; 2: 49–65.

42. Faix JD. Biomarkers of sepsis. Crit Rev Clin Lab Sci. 2013 Jan-Feb;50(1):23-36. doi: 10.3109/10408363.2013.764490. PMID: 23480440; PMCID: PMC3613962.

43. Wacharasint P, Nakada TA, Boyd JH, et al. Normal-range blood lactate concentration in septic shock is prognostic and predictive. Shock. 2012;38:4–10. doi: 10.1097/SHK.0b013e318254d41a.

44. Billeter A, Turina M, Seifert B, et al. Early serum procalcitonin, interleukin-6, and 24-hour lactate clearance: useful indicators of septic infections in severely traumatized patients. World J Surg. 2009;33:558–66. doi: 10.1007/s00268-008-9896-y.

45. Kayali F, Sarodaya V, Shah HI, Hayat MY, Leung MST, Harky A. Predicting outcomes of mesenteric ischemia postcardiac surgery: A systematic review. J Card Surg. 2022 Jul;37(7):2025-2039. doi: 10.1111/jocs.16516. Epub 2022 Apr 30. PMID: 35488799.

46. Greenwood JC, Jang DH, Spelde AE, Gutsche JT, Horak J, Acker MA, Kilbaugh TJ, Shofer FS, Augoustides JGT, Bakker J, Abella BS. Low Microcirculatory Perfused Vessel Density and High Heterogeneity are Associated With Increased Intensity and Duration of Lactic Acidosis After Cardiac Surgery with Cardiopulmonary Bypass. Shock. 2021 Aug 1;56(2):245-254. doi: 10.1097/SHK.0000000000001713. PMID: 33394972; PMCID: PMC9887933.

47. Zheng D, Yu GL, Zhou YP, Zhang QM, Wang CG, Zhang S. Association between lactic acidosis and multiple organ dysfunction syndrome after cardiopulmonary bypass. PeerJ. 2024 Jan 31;12:e16769. doi: 10.7717/peerj.16769. PMID: 38313014; PMCID: PMC10838087.

48. Stepanova TV, Ivanov AN, Tereshkina NE, Popyhova EB, Lagutina DD. [Markers of endothelial dysfunction: pathogenetic role and diagnostic significance.]. Klin Lab Diagn. 2019;64(1):34-41. Russian. doi: 10.18821/0869-2084-2018-63-34-41. PMID: 30912882.

49. Иванов А.Н., Гречихин А.А., Норкин И.А., Пучиньян Д.М. Методы диагностики эндотелиальной дисфункции. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2014;13(4):4-11. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2014-13-4-4-11

50. Афонасьева Т. М. Эндотелиальная дисфункция. Возможности ранней диагностики // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». – 2016. – Т. 18, № 11. – С. 101-104.

51. Janaszak-Jasiecka, A., Płoska, A., Wierońska, J.M. et al. Endothelial dysfunction due to eNOS uncoupling: molecular mechanisms as potential therapeutic targets. Cell Mol Biol Lett 28, 21 (2023). https://doi.org/10.1186/s11658-023-00423-2

52. Билецкий С. В. Эндотелиальная дисфункция и патология сердечно-сосудистой системы. Журнал «Внутренняя медицина». 2008; 2 (8): 36-41.

53. Genest DS, Patriquin CJ, Licht C, John R, Reich HN. Renal Thrombotic Microangiopathy: A Review. Am J Kidney Dis. 2023 May;81(5):591-605. doi: 10.1053/j.ajkd.2022.10.014. Epub 2022 Dec 10. PMID: 36509342.

54. Vischer UM. von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease. J Thromb Haemost. 2006 Jun;4(6):1186-93. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01949.x. PMID: 16706957.

55. Винник Ю.С., Юрьева М.Ю., Теплякова О.В. и др. Значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе локальной холодовой травмы. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2014. 22. 31. 21-23.

56. Esmon CT. Coagulation and inflammation. J Endotoxin Res. 2003;9(3):192-8. doi: 10.1179/096805103125001603. PMID: 12831462

57. Sakr, Yasser MB, BCh, MSc; Dubois, Marc-Jacques MD; De Backer, Daniel MD, PhD; Creteur, Jacques MD, PhD; Vincent, Jean-Louis MD, PhD, FCCM. Persistent microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in patients with septic shock*. Critical Care Medicine 32(9):p 1825-1831, September 2004. | DOI: 10.1097/01.CCM.0000138558.16257.3F

58. Napoli F. et al. Sepsis in cardiothoracic surgery //Surgery. – 2024. – Т. 175. – №. 2. – С. 556-558.

59. Яковлев, В.В. Возможности микроскопического исследования сублингвальной микроциркуляции для оценки состояния, прогноза и эффективности лечения у пациентов, находящихся в критических состояниях / В.В. Яковлев, А.В. Сотников, В.Т. Сахин // Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. - 2014. - №2. - С.189-200.

60. Werner, Christian. Laser Doppler Flowmetry: A Valid Clinical Tool? Journal of Neurosurgical Anesthesiology 5(3):p 139-141, July 1993.

61. О. А. Овчинникова, И. А. Тихомирова. Диагностика состояния микроциркуляции методом ЛДФ. Ярославский педагогический вестник. – 2012. – Т. 3, № 2. – С. 98-102.

62. Косовских А.А., Чурляев Ю.А., Кан С.Л., Лызлов А.Н., Кирсанов Т.В., Вартанян А.Р. Центральная гемодинамика и микроциркуляция при критических состояниях. Общая реаниматология. 2013;9(1):18. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2013-1-18.

63. Бархатов И.В. Оценка системы микроциркуляции крови методом лазерной допплеровской флоуметрии. Клиническая медицина. 2013; 11: 21–27.

64. О. А. Селезнева. Оценка гендерных особенностей вегето-сосудистой регуляции микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии. Ярославский педагогический вестник. – 2010. – Т. 3, № 2. – С. 96-100.

65. Lima A, Jansen TC, van Bommel J, Ince C, Bakker J: The prognostic value of the subjective assessment of peripheral perfusion in critically ill patients. Crit Care Med 2009, 37:934-8. 63. – 2010. – Т. 3, № 2. – С. 96-100.

66. Dünser MW, Takala J, Brunauer A, Bakker J: Re-thinking resuscitation: leaving blood pressure cosmetics behind and moving forward to permissive hypotension and a tissue perfusion-based approach. Crit Care 2013, 17:326

67. Bezemer R, Bartels SA, Bakker J, Ince C: Clinical review: Clinical imaging of the sublingual microcirculation in the critically ill–where do we stand? Crit Care 2012, 16:224-8.

68. Dababneh L, Cikach F, Alkukhun L, Dweik RA, Tonelli AR: Sublingual microcirculation in pulmonary arterial hypertension. Ann Am Thorac Soc 2014, 11:504-12.

69. Mik EG, Johannes T, Fries M: Clinical microvascular monitoring: a bright future without a future? Crit Care Med 2009, 37:2980-1.

70. Sherman H, Klausner S, Cook WA: Incident dark-field illumination: a new method for microcirculatory study. Angiology 1971, 22:295-303.

71. Aykut G, Veenstra G, Scorcella C, Ince C, Boerma C: Cytocam-IDF (incident dark field illumination) imaging for bedside monitoring of the microcirculation. Intensive Care Med Exp 2015, 3:4.

72. Hessler M, Lehmann F, Arnemann PH, Eter N, Ertmer C, Alnawaiseh M. Optical coherence tomography angiography in intensive care medicine : A new field of application?. Ophthalmologe. 2019 Aug;116(8):728-734. German. doi: 10.1007/s00347-019-0893-3. PMID: 31139886.

73. Runsewe OI, Srivastava SK, Sharma S, Chaudhury P, Tang WHW. Optical coherence tomography angiography in cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis. 2024 Nov-Dec;87:60-72. doi: 10.1016/j.pcad.2024.10.011. Epub 2024 Oct 21. PMID: 39442597; PMCID: PMC11611605.

74. Hessler M, Nelis P, Ertmer C, Alnawaiseh M, Lehmann F, Schmidt C, Kampmeier TG, Rehberg SW, Arnemann PH, Rovas A. Optical coherence tomography angiography as a novel approach to contactless evaluation of sublingual microcirculation: A proof of principle study. Sci Rep. 2020 Mar 25;10(1):5408. doi: 10.1038/s41598-020-62128-2. Erratum in: Sci Rep. 2020 Jul 7;10(1):11458. doi: 10.1038/s41598-020-68556-4. PMID: 32214141; PMCID: PMC7096522.