КЛИНИКО-МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПИИ ОКСИДОМ АЗОТА В КАРДИОХИРУРГИИ: ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ

Основные положения

• Несмотря на достижения современной кардиохирургии, уровень послеоперационных осложнений остается высоким, что подчеркивает актуальность поиска новых методов защиты органов в периоперационном периоде.
• Ишемически‑реперфузионные повреждения выступают одним из ключевых факторов, провоцирующих развитие осложнений после кардиохирургических вмешательств, в т. ч. выполняемых с применением искусственного кровообращения.
• Снижение биодоступности эндогенного оксида азота (NO) – одно из последствий искусственного кровообращения, которое может приводить к усилению повреждения органов и тканей.

Резюме

Несмотря на значительный прогресс кардиохирургии, частота послеоперационных осложнений остается высокой. Использование экзогенного оксида азота (NO) рассматривается как перспективный метод периоперационной органопротекции. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что периоперационная доставка NO позволяет модулировать ишемически-реперфузионное повреждение, активировать цГМФ-зависимые сигнальные пути, ограничивать оксидативный стресс и воспалительную реакцию.

В обзоре представлены современные данные о кардиопротективных, нефропротективных, пульмонопротективных и антиинфекционных эффектах периоперационной NO-терапии.

Особое внимание уделено молекулярным механизмам действия NO, включая регуляцию митохондриальной функции, модуляцию эндотелиальной дисфункции, влияние на гемостаз и системный воспалительный ответ. Обсуждаются патофизиологические предпосылки снижения биодоступности эндогенного NO в условиях искусственного кровообращения и роль его экзогенной компенсации в формировании органозащитного фенотипа. Несмотря на обнадеживающие результаты клинических исследований, остаются нерешенными вопросы оптимальных режимов дозирования, длительности терапии и стратификации пациентов по риску органной дисфункции.

1. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells. FASEB J. 1992;6(12):3051-3064. doi: 10.1096/fasebj.6.12.1381691

2. O'Dell T.J., Hawkins R.D., Kandel E.R., Arancio O. Tests of the roles of two diffusible substances in long-term potentiation: evidence for nitric oxide as a possible early retrograde messenger. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88(24):11285-11289. doi:10.1073/pnas.88.24.11285

3. Mónica F.Z., Bian K., Murad F. The Endothelium-Dependent Nitric Oxide-cGMP Pathway. Adv Pharmacol. 2016;77:1-27. doi:10.1016/bs.apha.2016.05.001

4. Procter N.E., Chong C.R., Sverdlov A.L., et al. Aging of platelet nitric oxide signaling: pathogenesis, clinical implications, and therapeutics. Semin Thromb Hemost. 2014;40(6):660-668. doi:10.1055/s-0034-1389082

5. Ratnam S., Mookerjea S.. The regulation of superoxide generation and nitric oxide synthesis by C-reactive protein. Immunology. 1998;94(4):560-568. doi:10.1046/j.1365-2567.1998.00552.x

6. Kim F., Pham M., Maloney E., et al. Vascular inflammation, insulin resistance, and reduced nitric oxide production precede the onset of peripheral insulin resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(11):1982-1988. doi:10.1161/ATVBAHA.108.169722

7. Tejero J., Shiva S., Gladwin M.T. Sources of Vascular Nitric Oxide and Reactive Oxygen Species and Their Regulation. Physiol Rev. 2019;99(1):311-379. doi:10.1152/physrev.00036.2017

8. Fago A., Crumbliss A.L., Hendrich M.P., et al. Oxygen binding to partially nitrosylated hemoglobin. Biochim Biophys Acta. 2013;1834(9):1894-1900. doi:10.1016/j.bbapap.2013.04.017

9. Vermeulen Windsant I.C., de Wit N.C., Sertorio J.T., et al. Hemolysis during cardiac surgery is associated with increased intravascular nitric oxide consumption and perioperative kidney and intestinal tissue damage. Front Physiol. 2014;5:340. doi:10.3389/fphys.2014.00340

10. Wessel D.L., Adatia I., Giglia T.M., et al. Use of inhaled nitric oxide and acetylcholine in the evaluation of pulmonary hypertension and endothelial function after cardiopulmonary bypass. Circulation. 1993;88(5 Pt 1):2128-2138. doi:10.1161/01.cir.88.5.2128

11. Schnog J.J., Jager E.H., van der Dijs F.P., et al. Evidence for a metabolic shift of arginine metabolism in sickle cell disease. Ann Hematol. 2004;83(6):371-375. doi:10.1007/s00277-004-0856-9

12. Gow A.J., Farkouh C.R., Munson D.A., et al. Biological significance of nitric oxide-mediated protein modifications. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004;287(2):L262-L268. doi:10.1152/ajplung.00295.2003

13. Bical O., Gerhardt M.F., Paumier D., et al. Comparison of different types of cardioplegia and reperfusion on myocardial metabolism and free radical activity. Circulation. 1991;84(5 Suppl):III375-III379.

14. Guo Y., Stein A.B., Wu W.J., et al. Late preconditioning induced by NO donors, adenosine A1 receptor agonists, and delta1-opioid receptor agonists is mediated by iNOS. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(5):H2251-H2257. doi:10.1152/ajpheart.00341.2005

15. Kloner R.A., Jennings R.B. Consequences of brief ischemia: stunning, preconditioning, and their clinical implications: part 2. Circulation. 2001;104(25):3158-3167. doi:10.1161/hc5001.100039

16. Yau J.M., Alexander J.H., Hafley G, et al. Impact of perioperative myocardial infarction on angiographic and clinical outcomes following coronary artery bypass grafting (from PRoject of Ex-vivo Vein graft ENgineering via Transfection [PREVENT] IV). Am J Cardiol. 2008;102(5):546-551. doi:10.1016/j.amjcard.2008.04.069

17. Bolli R., Manchikalapudi S., Tang X.L., et al. The protective effect of late preconditioning against myocardial stunning in conscious rabbits is mediated by nitric oxide synthase. Evidence that nitric oxide acts both as a trigger and as a mediator of the late phase of ischemic preconditioning. Circ Res. 1997;81(6):1094-1107. doi:10.1161/01.res.81.6.1094

18. Пичугин В. В., Сейфетдинов И. Р., Медведев А. П., Домнин С. Е. Ингаляционный оксид азота в профилактике ишемических и реперфузионных повреждений сердца при операциях с искусственным кровообращением. Медицинский альманах. 2019; 1 (58): 70-90.

19. Billah M., Ridiandries A., Allahwala U., et al. Circulating mediators of remote ischemic preconditioning: search for the missing link between non-lethal ischemia and cardioprotection. Oncotarget. 2019;10(2):216-244. doi:10.18632/oncotarget.26537.

20. Lochner A., Marais E., Genade S., Moolman J.A. Nitric oxide: a trigger for classic preconditioning?. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000;279(6):H2752-H2765. doi:10.1152/ajpheart.2000.279.6.H2752

21. Nakano A., Liu G.S., Heusch G., et al. Exogenous nitric oxide can trigger a preconditioned state through a free radical mechanism, but endogenous nitric oxide is not a trigger of classical ischemic preconditioning. J Mol Cell Cardiol. 2000;32(7):1159-1167. doi:10.1006/jmcc.2000.1152

22. Каменщиков Н.О., Мандель И. А., Подоксенов Ю. К. и др. Защита миокарда от ишемически-реперфузионного повреждения посредством подачи оксида азота в контур экстракорпоральной циркуляции при проведении искусственного кровообращения. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2017;4(16):59-78.

23. Kamenshchikov N.O., Duong N., Berra L. Nitric Oxide in Cardiac Surgery: A Review Article. Biomedicines. 2023;11(4):1085. doi:10.3390/biomedicines11041085

24. Bolli R. The late phase of preconditioning. Circ Res. 2000;87(11):972-983. doi:10.1161/01.res.87.11.972

25. Sasaki N., Sato T., Ohler A., et al. Activation of mitochondrial ATP-dependent potassium channels by nitric oxide. Circulation. 2000;101(4):439-445. doi:10.1161/01.cir.101.4.439

26. Shinmura K., Xuan Y.T., Tang X.L., et al. Inducible nitric oxide synthase modulates cyclooxygenase-2 activity in the heart of conscious rabbits during the late phase of ischemic preconditioning. Circ Res. 2002;90(5):602-608. doi:10.1161/01.res.0000012202.52809.40

27. Kolcz J., Karnas E., Madeja Z., Zuba-Surma E.K. The cardioprotective and anti-inflammatory effect of inhaled nitric oxide during Fontan surgery in patients with single ventricle congenital heart defects: a prospective randomized study. J Intensive Care. 2022;10(1):48. doi:10.1186/s40560-022-00639-y

28. Liu K., Wang H., Yu S.J., Tu G.W., Luo Z. Inhaled pulmonary vasodilators: a narrative review. Ann Transl Med. 2021;9(7):597. doi:10.21037/atm-20-4895

29. Potapov E., Meyer D., Swaminathan M., et al. Inhaled nitric oxide after left ventricular assist device implantation: a prospective, randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial. J Heart Lung Transplant. 2011;30(8):870-878. doi:10.1016/j.healun.2011.03.005

30. Gianetti J., Del Sarto P., Bevilacqua S., et al. Supplemental nitric oxide and its effect on myocardial injury and function in patients undergoing cardiac surgery with extracorporeal circulation. J Thorac Cardiovasc Surg. 2004;127(1):44-50. doi:10.1016/j.jtcvs.2002.08.001

31. James C., Millar J., Horton S., et al. Nitric oxide administration during paediatric cardiopulmonary bypass: a randomised controlled trial. Intensive Care Med. 2016;42(11):1744-1752. doi:10.1007/s00134-016-4420-6

32. Михайлова А.А., Ивкин А.А., Григорьев Е.В. Перспективы применения ингаляционного оксида азота с целью органопротекции при кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения: аналитический обзор. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2024;13(4S):217-229.

33. Kertai M.D., Zhou S., Karhausen J.A., et al. Platelet Counts, Acute Kidney Injury, and Mortality after Coronary Artery Bypass Grafting Surgery. Anesthesiology. 2016;124(2):339-352. doi:10.1097/ALN.0000000000000959

34. Каменщиков Н. О., Подоксенов Ю. К., Дьякова М.Л. и др. Острое повреждение почек в кардиохирургии: определение, эпидемиология, исходы и социально-экономическая значимость. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2020;4(24):11–21.

35. Johansson P.I., Stensballe J., Ostrowski S.R. Shock induced endotheliopathy (SHINE) in acute critical illness - a unifying pathophysiologic mechanism. Crit Care. 2017;21(1):25. doi:10.1186/s13054-017-1605-5

36. Gouverneur M., Spaan J.A., Pannekoek H., et al. Fluid shear stress stimulates incorporation of hyaluronan into endothelial cell glycocalyx. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290(1):. doi:10.1152/ajpheart.00592.2005

37. Kamenshchikov N.O., Podoksenov Y.K., Kozlov B.N., et al. The Nephroprotective Effect of Nitric Oxide during Extracorporeal Circulation: An Experimental Study. Biomedicines. 2024;12(6):1298. doi:10.3390/biomedicines12061298

38. Elshiekh M., Kadkhodaee M., Seifi B., et al. Up-regulation of nitric oxide synthases by erythropoietin alone or in conjunction with ischemic preconditioning in ischemia reperfusion injury of rat kidneys. Gen Physiol Biophys. 2017;36(3):281-288. doi:10.4149/gpb_2016058

39. Kamenshchikov N.O., Anfinogenova Y.J., Kozlov B.N., et al. Nitric oxide delivery during cardiopulmonary bypass reduces acute kidney injury: A randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2022;163(4):1393-1403.e9. doi:10.1016/j.jtcvs.2020.03.182

40. Lei C., Berra L., Rezoagli E., et al. Nitric Oxide Decreases Acute Kidney Injury and Stage 3 Chronic Kidney Disease after Cardiac Surgery. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(10):1279-1287. doi:10.1164/rccm.201710-2150OC

41. Kamenshchikov N.O., Tyo M.A., Berra L., et al. Perioperative Nitric Oxide Conditioning Reduces Acute Kidney Injury in Cardiac Surgery Patients with Chronic Kidney Disease (the DEFENDER Trial): A Randomized Controlled Trial. Anesthesiology. 2025;143(2):287-299. doi:10.1097/ALN.0000000000005494

42. Yan Y., Kamenshchikov N., Zheng Z., Lei C. Inhaled nitric oxide and postoperative outcomes in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: A systematic review and meta-analysis. Nitric Oxide. 2024;146:64-74. doi:10.1016/j.niox.2024.03.004

43. Hu J., Spina S., Zadek F., et al. Effect of nitric oxide on postoperative acute kidney injury in patients who underwent cardiopulmonary bypass: a systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis. Ann Intensive Care. 2019;9(1):129. doi:10.1186/s13613-019-0605-9

44. Taggart D.P., el-Fiky M., Carter R., et al. Respiratory dysfunction after uncomplicated cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 1993;56(5):1123-1128. doi:10.1016/0003-4975(95)90029-2

45. Apostolakis E., Filos K.S., Koletsis E., Dougenis D. Lung dysfunction following cardiopulmonary bypass. J Card Surg. 2010;25(1):47-55. doi:10.1111/j.1540-8191.2009.00823.x

46. Ferrari R.S., Andrade C.F. Oxidative Stress and Lung Ischemia-Reperfusion Injury. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:590987. doi:10.1155/2015/590987

47. Vlastos D., Zeinah M., Ninkovic-Hall G., et al. The effects of ischaemic conditioning on lung ischaemia-reperfusion injury. Respir Res. 2022;23(1):351. doi:10.1186/s12931-022-02288-z

48. Кравченко И.В., Геренг Е.А., Подоксенов Ю.К. и др.Влияние доставки оксида азота на морфофункциональное состояние легких при моделировании искусственного кровообращения: экспериментальное исследование. Пульмонология. 2024;34(3):385-394.

49. Andrabi S.M., Sharma N.S., Karan A., et al. Nitric Oxide: Physiological Functions, Delivery, and Biomedical Applications. Adv Sci (Weinh). 2023;10(30):e2303259. doi:10.1002/advs.202303259

50. Kamenshchikov N.O., Diakova M.L., Podoksenov Y.K., et al. Potential Mechanisms for Organoprotective Effects of Exogenous Nitric Oxide in an Experimental Study. Biomedicines. 2024;12(4):719. doi:10.3390/biomedicines12040719

51. Wang D., Chen X., Wu J., et al. Development and Validation of Nomogram Models for Postoperative Pneumonia in Adult Patients Undergoing Elective Cardiac Surgery. Front Cardiovasc Med. 2021;8:750828. doi:10.3389/fcvm.2021.750828

52. Barsić B., Beus I., Marton E., et al. Antibiotic resistance among gram-negative nosocomial pathogens in the intensive care unit: results of 6-year body-site monitoring. Clin Ther. 1997;19(4):691-700. doi:10.1016/s0149-2918(97)80093-8

53. Kamenshchikov N.O., Safaee Fakhr B., Kravchenko I.V., et al. Assessment of continuous low-dose and high-dose burst of inhaled nitric oxide in spontaneously breathing COVID-19 patients: A randomized controlled trial. Nitric Oxide. 2024;149:41-48. doi:10.1016/j.niox.2024.06.003

54. Miller C.C., Hergott C.A., Rohan M., et al. Inhaled nitric oxide decreases the bacterial load in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Cyst Fibros. 2013;12(6):817-820. doi:10.1016/j.jcf.2013.01.008

55. Царева Н.А., Неклюдова Г.В., Ярошецкий А.И. и др. Исследование эффективности и безопасности высоких доз ингаляционного оксида азота у пациентов с внебольничной пневмонией: пилотное исследование. Пульмонология. 2024;34(3):417-426.

56. Howlin R.P., Cathie K., Hall-Stoodley L., et al. Low-Dose Nitric Oxide as Targeted Anti-biofilm Adjunctive Therapy to Treat Chronic Pseudomonas aeruginosa Infection in Cystic Fibrosis. Mol Ther. 2017;25(9):2104-2116. doi:10.1016/j.ymthe.2017.06.021

57. Калашникова Т.П., Арсеньева Ю.А., Каменщиков Н.О. и др. Антибактериальное действие оксида азота на возбудители госпитальной пневмонии (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2024;20(3):32-41.

58. Kalashnikova T.P., Kamenshchikov N.O., Arsenyeva Y.A., et al. High-dose inhaled NO for the prevention of nosocomial pneumonia after cardiac surgery under cardiopulmonary bypass: A proof-of-concept prospective randomised study. Pulmonology. 2025;31(1):2471706. doi:10.1080/25310429.2025.2471706

59. Калашникова Т.П., Каменщиков Н.О., Подоксенов Ю.К. и др. Высокодозная ингаляционная терапия оксидом азота в лечении нозокомиальной пневмонии, развившейся после кардиохирургических операций. Пульмонология. 2025;35(1):61-74.

60. Белов Д.В., Лукин О. П., Фокин А. А. и др. Абдоминальные осложнения после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения: анализ данных за 2011-2021 гг. Клиническая и экспериментальная хирургия. 2022;78(2):17-25.

61. Wang J., Zhang W., Wu G. Intestinal ischemic reperfusion injury: Recommended rats model and comprehensive review for protective strategies. Biomed Pharmacother. 2021;138:111482. doi:10.1016/j.biopha.2021.111482

62. Chen J., Wang Y., Shi Y., et al. Association of Gut Microbiota With Intestinal Ischemia/Reperfusion Injury. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:962782.. doi:10.3389/fcimb.2022.962782

63. Manos J. The human microbiome in disease and pathology. APMIS. 2022;130(12):690-705. doi:10.1111/apm.13225

64. Kamenshchikov N.O., Churilina E.A., Korepanov V.A., et al. Effect of inhaled nitric oxide on intestinal integrity in cardiopulmonary bypass and circulatory arrest simulation: An experimental study. Indian J Anaesth. 2024;68(7):623-630. doi:10.4103/ija.ija_1267_23

65. Подоксенов Ю.К., Чурилина Е.А., Каменщиков Н.О. и др. Защита кишечника за счет доставки оксида азота при моделировании искусственного кровообращения и «циркуляторного ареста»: экспериментальное исследование. Пульмонология. 2024;34(3):375-384

66. Чурилина Е.А., Подоксенов Ю.К., Каменщиков Н.О. и др. Защита органов желудочно-кишечного тракта оксидом азота при операциях на дуге аорты: рандомизированное исследование. Анестезиология и реаниматология. 2025;(4):13 20.