ВОЗРАСТ-ЗАВИСИМЫЕ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ АОРТЫ И СОСУДОВ ЕЕ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА У ГИПЕРЛИПИДЕМИЧЕСКИХ МЫШЕЙ

Основные положения

• К 12-месячному возрасту в сравнении с 3-месячным в эндотелии интимы аорты и эндотелии сосудов микроциркуляторного русла адвентиции аорты и периаортальной жировой ткани самцов ApoE^−/− мышей повышается экспрессия провоспалительных молекул клеточной адгезии ICAM1/CD54 и SELE/CD62E, цитозольного белка инфламмасом NLRP3 и транскрипционного фактора эндотелиально-мезенхимального перехода Twist1.
• К 12-месячному возрасту в сравнении с 3-месячным в эндотелии интимы аорты и эндотелии сосудов микроциркуляторного русла адвентиции аорты и периаортальной жировой ткани самцов ApoE^−/− мышей увеличивается экспрессия компонентов гликокаликса (синдекана-1, синдекана-2, синдекана-4 и тромбомодулина), а также экспрессия компонентов базальной мембраны (ламинина, фибронектина и нидогена-1).
• К 12-месячному возрасту в сравнении с 3-месячным в эндотелии интимы аорты самцов ApoE^−/− мышей снижается экспрессия атеропротективного транскрипционного фактора NRF2, что может свидетельствовать о необходимости соответствующей эндотелиопротективной терапии.

Цель. Провести иммуногистохимический анализ экспрессии молекулярных маркеров провоспалительной дисфункции эндотелия аорты и сосудов ее микроциркуляторного русла у самцов гиперлипидемических (ApoE^−/−) мышей различного возраста.

Материал и методы. Криосрезы аорты ApoE^−/− мышей в возрасте 3, 6, 9 и 12 месяцев (n = 6 на временную точку) окрашивали антителами к провоспалительным молекулам клеточной адгезии (VCAM1/CD106, ICAM1/CD54, SELE/CD62E), провоспалительному транскрипционному фактору NF-κB и цитозольному белку инфламмасом NLRP3, транскрипционным факторам эндотелиально-мезенхимального перехода (Snail, Slug, TWIST1 и ZEB1), рецепторным маркерам эндотелиального фенотипа (PECAM1/CD31, KDR/CD309, CDH5/CD144, MCAM/CD146, ENG/CD105, BSG/CD147, Tie2/CD202b, EFNB2, EPHB4), компонентам эндотелиальной базальной мембраны (ламинину, перлекану, фибронектину, коллагену IV типа, нидогену-1 и нидогену-2), компонентам эндотелиального гликокаликса (эндокану, синдекану-1, синдекану-2, синдекану-4, тромбомодулину и тромбоспондину-1), механочувствительным транскрипционным факторам (KLF2, KLF4, NRF2) и рецепторам защиты от белков системы комплемента (MAC-IP/CD59, DAF/CD55, MCP/CD46) с последующим получением цифровых препаратов на слайд-сканере. Полуколичественный анализ экспрессии данных белков в эндотелии выполняли в программе ImageJ.

Результаты. К 12-месячному возрасту в сравнении с 3-месячным в эндотелии интимы аорты и эндотелии сосудов микроциркуляторного русла в адвентиции аорты и периаортальной жировой ткани самцов ApoE^−/− мышей отмечалось: 1) повышение экспрессии провоспалительных молекул клеточной адгезии ICAM1/CD54 и SELE/CD62E, цитозольного белка инфламмасом NLRP3 и транскрипционного фактора эндотелиально-мезенхимального перехода Twist1, что в совокупности свидетельствовало об устойчивой провоспалительной активации эндотелия; 2) увеличение экспрессии компонентов эндотелиального гликокаликса (синдекана-1, синдекана-2, синдекана-4 и тромбомодулина), экспрессии компонентов базальной мембраны (ламинина, фибронектина и нидогена-1) и рецептора защиты от белков системы комплемента MAC-IP/CD59, что указывало на компенсаторную активность синтетических процессов; 3) снижение экспрессии атеропротективного транскрипционного фактора NRF2. Тенденции к изменению экспрессии рецепторных маркеров эндотелиального фенотипа или иных атеропротективных транскрипционных факторов с возрастом выявлено не было.

Заключение. Дисфункция эндотелия аорты и сосудов ее микроциркуляторного русла у самцов ApoE^−/− мышей в 12-месячном возрасте характеризуется его провоспалительной активацией, компенсаторным синтезом протеогликанов гликокаликса и базальной мембраны, а также снижением экспрессии атеропротективного транскрипционного фактора NRF2.

1. Singh J, Stanley CP, Kavurma MM. Endothelial mitochondrial dysfunction in hypertension, diabetes, and atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2026;122(1):19-32. doi: 10.1093/cvr/cvaf282.

2. Segers VFM, Bringmans T, De Keulenaer GW. Endothelial dysfunction at the cellular level in three dimensions: severity, acuteness, and distribution. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2023;325(2):H398-H413. doi: 10.1152/ajpheart.00256.2023.

3. Stojanovic M, Djuric M, Nenadic I, Bojic S, Andrijevic A, Popovic A, Pesic S. Vascular Complications of Long COVID-From Endothelial Dysfunction to Systemic Thrombosis: A Systematic Review. Int J Mol Sci. 2025;27(1):433. doi: 10.3390/ijms27010433.

4. Tang F, Zhao XL, Xu LY, Zhang JN, Ao H, Peng C. Endothelial dysfunction: Pathophysiology and therapeutic targets for sepsis-induced multiple organ dysfunction syndrome. Biomed Pharmacother. 2024;178:117180. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117180.

5. Li Y, Yang J, He Y, Zheng X, Cao D, Duan S, Chen Y, Tu Y. Correlation Between Oral Bacteria and Atherosclerotic Thrombotic Disease: Advances in Animal Model Studies. Curr Atheroscler Rep. 2025;27(1):95. doi: 10.1007/s11883-025-01340-9.

6. Ballena-Caicedo J, Zuzunaga-Montoya FE, Loayza-Castro JA, Vásquez-Romero LEM, Tapia-Limonchi R, De Carrillo CIG, Vera-Ponce VJ. Global prevalence of dyslipidemias in the general adult population: a systematic review and meta-analysis. J Health Popul Nutr. 2025;44(1):308. doi: 10.1186/s41043-025-01054-3.

7. Shishkova D, Kanonykina A, Kondratiev E, Tyurina A, Morozova A, Poddubnyak A, Sinitskaya A, Sinitsky M, Markova V, Lazebnaya A, Bogdanov L, Stepanov A, Agalaryan S, Kutikhin A. Early Supplementation with Branched-Chain Amino Acids Ameliorates Lipid Retention in Aortic Valves of ApoE-Knockout Mice. Int J Mol Sci. 2025;26(23):11259. doi: 10.3390/ijms262311259.

8. Ahmad Z, Agarwala A, Cuchel M, Barton Duell P, Hegele RA, Hudgins L, Jamison A, Kalra D, Khera A, Knowles JW, Kullo IJ, Morales A, Rothstein MA, Saseen JJ, Soffer DE, Warden BA, Weintraub WS, Williams L, Goldberg AC. Update on familial hypercholesterolemia: An expert clinical consensus from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2026:S1933-2874(26)00010-3. doi: 10.1016/j.jacl.2026.01.011.

9. Богданов Л.А., Кондратьев Е.А., Кошелев В.А., Мухамадияров Р.А., Каноныкина А.Ю., Лазебная А.И., Тюрина А.Е., Кутихин А.Г. Сравнение экспрессии модифицированных форм эндотелиальной синтазы монооксида азота у гипер-и нормотензивных крыс. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2025. Т. 14. № 2. С. 110-126. doi: 10.17802/2306-1278-2025-14-2-110-126.

10. Yu M, Ge L, Fu C, Zhao R. Unraveling the metabolic pathways between atherosclerosis and sarcopenia. Front Endocrinol (Lausanne). 2026;16:1762825. doi: 10.3389/fendo.2025.1762825.

11. Zanders L, Arifaj D, Wagner JUG, Dimmeler S. Cellular Senescence, Inflammaging and Cardiovascular Disease. Immunol Rev. 2026;337(1):e70084. doi: 10.1111/imr.70084.

12. Tylutka A, Walas Ł, Zembron-Lacny A. Level of IL-6, TNF, and IL-1beta and age-related diseases: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2024;15:1330386. doi: 10.3389/fimmu.2024.1330386.

13. Li X, Li C, Zhang W, Wang Y, Qian P, Huang H. Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):239. doi: 10.1038/s41392-023-01502-8.

14. Chaudhary JK, Danga AK, Kumari A, Bhardwaj A, Rath PC. Role of chemokines in aging and age-related diseases. Mech Ageing Dev. 2025;223:112009. doi: 10.1016/j.mad.2024.112009.

15. Sutanto H, Fetarayani D, Narendra MR, Nasution SA. The role of the senescence-associated secretory phenotype in cardiovascular disease among the elderly. Eur J Intern Med. 2025;141:106488. doi: 10.1016/j.ejim.2025.106488.

16. Kang Y, Zhang X, Cui X. The relationship between CXC chemokines and cellular senescence: from mechanisms to therapy. Biogerontology. 2026;27(2):52. doi: 10.1007/s10522-026-10404-5.

17. Stepanov A, Shishkova D, Markova V, Markova Y, Frolov A, Lazebnaya A, Oshchepkova K, Perepletchikova D, Smirnova D, Basovich L, Repkin E, Kutikhin A. Proteomic Profiling of Endothelial Cell Secretomes After Exposure to Calciprotein Particles Reveals Downregulation of Basement Membrane Assembly and Increased Release of Soluble CD59. Int J Mol Sci. 2024;25(21):11382. doi: 10.3390/ijms252111382.

18. Маркова В.Е., Шишкова Д.К., Степанов А.Д., Фролов А.В., Юрьева Ю.О., Лазебная А.И., Репкин Е.А., Кутихин А.Г. Сравнительный анализ качественного и количественного состава молекул, выделяемых первичными эндотелиальными клетками коронарной и внутренней грудной артерии человека в физиологическом и дисфункциональном состоянии. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2025;14(5):210-235. doi: 10.17802/2306-1278-2025-14-5-210-235.

19. Маркова В.Е., Шишкова Д.К., Степанов А.Д., Фролов А.В., Юрьева Ю.О., Лазебная А.И., Репкин Е.А., Кабилов М.Р., Тупикин А.Е., Кутихин А.Г. Сравнительный анализ экспрессии молекулярных маркеров дисфункции первичных эндотелиальных клеток коронарной и внутренней грудной артерии человека. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2025;14(6):80-104. doi: 10.17802/2306-1278-2025-14-6-80-104.

20. Machoń NJ, Zdanowska N, Klimek-Trojan P, Owczarczyk-Saczonek A. Vascular Cell Adhesion Molecule 1 and E-Selectin as Potential Cardiovascular Risk Biomarkers in Psoriasis. Int J Mol Sci. 2025;26(2):792. doi: 10.3390/ijms26020792.

21. Miguel-Hidalgo JJ, Nithuairisg S, Stockmeier C, Rajkowska G. Distribution of ICAM-1 immunoreactivity during aging in the human orbitofrontal cortex. Brain Behav Immun. 2007;21(1):100-11. doi: 10.1016/j.bbi.2006.05.001.

22. Zhou X, Perez F, Han K, Jurivich DA. Clonal senescence alters endothelial ICAM-1 function. Mech Ageing Dev. 2006;127(10):779-85. doi: 10.1016/j.mad.2006.07.003.

23. Pickett JR, Wu Y, Zacchi LF, Ta HT. Targeting endothelial vascular cell adhesion molecule-1 in atherosclerosis: drug discovery and development of vascular cell adhesion molecule-1-directed novel therapeutics. Cardiovasc Res. 2023;119(13):2278-2293. doi: 10.1093/cvr/cvad130.

24. Singh V, Kaur R, Kumari P, Pasricha C, Singh R. ICAM-1 and VCAM-1: Gatekeepers in various inflammatory and cardiovascular disorders. Clin Chim Acta. 2023;548:117487. doi: 10.1016/j.cca.2023.117487.

25. Shishkova D, Markova V, Sinitsky M, Tsepokina A, Velikanova E, Bogdanov L, Glushkova T, Kutikhin A. Calciprotein Particles Cause Endothelial Dysfunction under Flow. Int J Mol Sci. 2020;21(22):8802. doi: 10.3390/ijms21228802.

26. Shishkova DK, Velikanova EA, Bogdanov LA, Sinitsky MY, Kostyunin AE, Tsepokina AV, Gruzdeva OV, Mironov AV, Mukhamadiyarov RA, Glushkova TV, Krivkina EO, Matveeva VG, Hryachkova ON, Markova VE, Dyleva YA, Belik EV, Frolov AV, Shabaev AR, Efimova OS, Popova AN, Malysheva VY, Kolmykov RP, Sevostyanov OG, Russakov DM, Dolganyuk VF, Gutakovsky AK, Zhivodkov YA, Kozhukhov AS, Brusina EB, Ismagilov ZR, Barbarash OL, Yuzhalin AE, Kutikhin AG. Calciprotein Particles Link Disturbed Mineral Homeostasis with Cardiovascular Disease by Causing Endothelial Dysfunction and Vascular Inflammation. Int J Mol Sci. 2021;22(22):12458. doi: 10.3390/ijms222212458.

27. Shishkova D, Lobov A, Zainullina B, Matveeva V, Markova V, Sinitskaya A, Velikanova E, Sinitsky M, Kanonykina A, Dyleva Y, Kutikhin A. Calciprotein Particles Cause Physiologically Significant Pro-Inflammatory Response in Endothelial Cells and Systemic Circulation. Int J Mol Sci. 2022;23(23):14941. doi: 10.3390/ijms232314941.

28. Franco FN, Peixoto BE, de Araújo GR, Chaves MM. Silencing of the Nrf2 pathway in aging promotes a decrease in the anti-inflammatory effect of resveratrol. Arch Gerontol Geriatr. 2025;129:105694. doi: 10.1016/j.archger.2024.105694.

29. Зиновкин Р.А., Кондратенко Н.Д., Зиновкина Л.А. Является ли NRF2 основным регулятором старения млекопитающих? Биохимия. 2022. Т. 87. № 12. С. 1842-1855. doi: 10.31857/S0320972522120053.

30. Medoro A, Saso L, Scapagnini G, Davinelli S. NRF2 signaling pathway and telomere length in aging and age-related diseases. Mol Cell Biochem. 2024;479(10):2597-2613. doi: 10.1007/s11010-023-04878-x.

31. Xiao P, Zhang Y, Zeng Y, Yang D, Mo J, Zheng Z, Wang J, Zhang Y, Zhou Z, Zhong X, Yan W. Impaired angiogenesis in ageing: the central role of the extracellular matrix. J Transl Med. 2023;21(1):457. doi: 10.1186/s12967-023-04315-z.

32. Thomsen MS, Routhe LJ, Moos T. The vascular basement membrane in the healthy and pathological brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2017;37(10):3300-3317. doi: 10.1177/0271678X17722436.

33. Xu X, Wang B, Ren C, Hu J, Greenberg DA, Chen T, Xie L, Jin K. Age-related Impairment of Vascular Structure and Functions. Aging Dis. 2017;8(5):590-610. doi: 10.14336/AD.2017.0430.

34. Богданов Л.А., Кошелев В.А., Мухамадияров Р.А., Фролов А.В., Сенокосова Е.А., Прокудина Е.С., Шабаев А.Р., Ляпин А.А., Кутихин А.Г. Сравнительный электронно-микроскопический анализ эндотелиальномезенхимального перехода в нативных и замененных элементах системы кровообращения. Фундаментальная и клиническая медицина. 2025. Т. 10. № 3. С. 72-86. doi: 10.23946/2500-0764-2025-10-3-72-86.

35. Шишкова Д.К., Синицкая А.В., Синицкий М.Ю., Матвеева В.Г., Великанова Е.А., Маркова В.Е., Кутихин А.Г. Случай спонтанного эндотелиально-мезенхимального перехода в культуре первичных эндотелиальных клеток пупочной вены человека. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2022. Т. 11. № 3. С. 97-114. doi: 10.17802/2306-1278-2022-11-3-97-114.

36. Sun L, Wang L, Ye KX, Wang S, Zhang R, Juan Z, Feng L, Min S. Endothelial Glycocalyx in Aging and Age-related Diseases. Aging Dis. 2023;14(5):1606-1617. doi: 10.14336/AD.2023.0131.

37. Gimblet CJ, Donato AJ, Jalal DI, Pierce GL. Sex differences in endothelial glycocalyx thickness and the response to glycocalyx-targeted therapy among older adults. Physiol Rep. 2025;13(12):e70428. doi: 10.14814/phy2.70428.