ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Основные положения

ИЛ-8 и MCP-1 играют существенную роль в патогенезе хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, что указывает на важное значение неспецифического иммунитета в формировании и прогрессировании данного заболевания. Определена связь цитокинов с показателями гемодинамики, структурными изменениями сердца и биохимическими показателями плазмы крови.

Резюме

Актуальность. Патогенез хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) сложен и до конца не изучен. Особое внимание в генезе микрососудистого поражения при ХТЭЛГ уделяют асептическому воспалению, которое в свою очередь может быть опосредовано различными молекулярными механизмами. Учитывая противоречивые и неполные данные об изменении профиля факторов, контролирующих воспаление при ХТЭЛГ, исследования в этой области позволят определить новые терапевтические мишени для профилактики и лечения ХТЭЛГ.

Цель. Изучить профиль провоспалительных цитокинов в плазме крови у пациентов с ХТЭЛГ и оценить связь этих цитокинов с основными морфофункциональными и лабораторными показателями тяжести течения заболевания.

Материалы и методы. В исследование включены 34 пациента с верифицированным диагнозом ХТЭЛГ. Для характеризации группы использованы эхокардиографическое исследование и катетеризация правых камер сердца. У всех больных оценены биомаркеры сердечной недостаточности, системного воспаления, а также эритропоэза и обмена железа. В группу контроля вошли 10 человек-доноров. Для изучения профиля провоспалительных цитокинов в плазме крови определены интерлейкины (ИЛ) 6, 8, 18, моноцитарный хемоаттрактантный белкок 1 (MCP-1) и матриксная металлопротеиназа 9 с помощью стандартных наборов для иммуноферментного анализа.

Результаты. По данным катетеризации правых камер сердца и эхокардиографии определены гемодинамические и морфофункциональные изменения малого круга кровообращения, характерные для легочной гипертензии. При анализе уровня провоспалительных цитокинов в плазме крови в группе ХТЭЛГ по сравнению с группой контроля отмечено значимое повышение ИЛ-8 (p = 0,030) и MCP-1 (p = 0,031). По другим проанализированным маркерам значимых различий не получено. В результате корреляционного анализа выявлены умеренные обратные взаимосвязи провоспалительных маркеров с гемодинамическими параметрами, характеризующими тяжесть ХТЭЛГ, а также положительные корреляционные связи с показателями ремоделирования правых камер сердца и обмена железа.

Заключение. Установленное в настоящем исследовании повышение уровней ИЛ-8 и MCP-1 у пациентов с ХТЭЛГ указывает на значительную роль неспецифического иммунитета в формировании и прогрессировании ХТЭЛГ. Определены взаимосвязи цитокинов с показателями гемодинамики, структурными изменениями сердца и биохимическими показателями плазмы крови. На основе полученных данных возможна разработка новых лекарственных субстанций, мишенями для которых будут провоспалительные цитокины, их рецепторы и сигнальные пути.

1. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geersing G.J., Harjola V.P., Huisman M.V., Humbert M., Jennings C.S., Jiménez D., Kucher N., Lang I.M., Lankeit M., Lorusso R., Mazzolai L., Meneveau N., Ní Áinle F., Prandoni P., Pruszczyk P., Righini M., Torbicki A., Van Belle E., Zamorano J.L.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism. Eur Heart J. 2019; 40(42):3453-3455. doi:10.1093/eurheartj/ehz726

2. Moser K.M., Bloor C.M. Pulmonary vascular lesions occurring in patients with chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Chest. 1993; 103(3):685-692. doi:10.1378/chest.103.3.685

3. Simonneau G., Torbicki A., Dorfmüller P., Kim N. The pathophysiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev. 2017; 26(143):160112. doi:10.1183/16000617.0112-2016

4. Pietra G.G., Capron F., Stewart S., Leone O., Humbert M., Robbins I.M., Reid L.M., Tuder R.M. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004; 43(12 Suppl S):25S-32S. doi: 10.1016/j.jacc.2004.02.033

5. Lang I.M., Dorfmüller P., Vonk Noordegraaf A. The Pathobiology of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Ann Am Thorac Soc. 2016; 13 Suppl 3:S215-S221. doi: 10.1513/AnnalsATS.201509-620AS

6. Otani N., Watanabe R., Tomoe T., Toyoda S., Yasu T., Nakamoto T. Pathophysiology and Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Int J Mol Sci. 2023; 24(4):3979. doi: 10.3390/ijms24043979

7. Simonneau G., Dorfmüller P., Guignabert C., Mercier O., Humbert M. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: the magic of pathophysiology. Ann Cardiothorac Surg. 2022; 11(2):106-119. doi: 10.21037/acs-2021-pte-10

8. Vrigkou E., Tsantes A., Konstantonis D., Rapti E., Maratou E., Pappas A., Halvatsiotis P., Tsangaris I. Platelet, Fibrinolytic and Other Coagulation Abnormalities in Newly-Diagnosed Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Diagnostics (Basel). 2022; 12(5):1238. doi: 10.3390/diagnostics12051238

9. Yan L., Li X., Liu Z., Zhao Z., Luo Q., Zhao Q., Jin Q., Yu X., Zhang Y. Research progress on the pathogenesis of CTEPH. Heart Fail Rev. 2019; 24(6):1031-1040. doi: 10.1007/s10741-019-09802-4

10. Quarck R., Wynants M., Verbeken E., Meyns B., Delcroix M. Contribution of inflammation and impaired angiogenesis to the pathobiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2015; 46(2):431-443. doi: 10.1183/09031936.00009914

11. Koudstaal T., Boomars K.A., Kool M. Pulmonary Arterial Hypertension and Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: An Immunological Perspective. J Clin Med. 2020; 9(2):561. doi: 10.3390/jcm9020561

12. Zabini D., Heinemann A., Foris V., Nagaraj C., Nierlich P., Bálint Z., Kwapiszewska G., Lang I.M., Klepetko W., Olschewski H., Olschewski A. Comprehensive analysis of inflammatory markers in chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients. Eur Respir J. 2014; 44(4):951-962. doi: 10.1183/09031936.00145013

13. Koudstaal T., van Uden D., van Hulst J.A.C., Heukels P., Bergen I.M., Geenen L.W., Baggen V.J.M., van den Bosch A.E., van den Toorn L.M., Chandoesing P.P., Kool M., Boersma E., Hendriks R.W., Boomars K.A. Plasma markers in pulmonary hypertension subgroups correlate with patient survival. Respir Res. 2021; 22(1):137. doi: 10.1186/s12931-021-01716-w

14. Reesink H.J., Meijer R.C., Lutter R., Boomsma F., Jansen H.M., Kloek J.J., Bresser P. Hemodynamic and clinical correlates of endothelin-1 in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J. 2006; 70(8):1058-1063. doi: 10.1253/circj.70.1058

15. Yang M., Deng C., Wu D., Zhong Z., Lv X., Huang Z., Lian N., Liu K., Zhang Q. The role of mononuclear cell tissue factor and inflammatory cytokines in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Thrombolysis. 2016; 42(1):38-45. doi: 10.1007/s11239-015-1323-2

16. Авдеев С.Н., Барбараш О.Л., Баутин А.Е., Волков А.В., Веселова Т.Н., Галявич А.С., Гончарова Н.С., Горбачевский С.В., Данилов Н.М., Еременко А.А., Мартынюк Т.В., Моисеева О.М., Саидова М.А., Сергиенко В.Б., Симакова М.А., Стукалова О.В., Чазова И.Е., Чернявский А.М., Шалаев С.В., Шмальц А.А., Царева Н.А. Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021; 26(12):4683. doi:10.15829/1560-4071-2021-4683

17. Rudski L.G., Lai W.W., Afilalo J., Hua L., Handschumacher M.D., Chandrasekaran K., Solomon S.D., Louie E.K., Schiller N.B. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2010; 23(7):685-788. doi: 10.1016/j.echo.2010.05.010

18. ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166(1):111-117. doi: 10.1164/ajrccm.166.1.at1102

19. White C.A., Akbari A., Doucette S., Fergusson D., Knoll G.A. Estimating glomerular filtration rate in kidney transplantation: is the new chronic kidney disease epidemiology collaboration equation any better? Clin Chem. 2010; 56(3):474-477. doi: 10.1373/clinchem.2009.135111

20. Humbert M., Kovacs G., Hoeper M.M., Badagliacca R., Berger R.M.F., Brida M., Carlsen J., Coats A.J.S., Escribano-Subias P., Ferrari P., Ferreira D.S., Ghofrani H.A., Giannakoulas G., Kiely D.G., Mayer E., Meszaros G., Nagavci B., Olsson K.M., Pepke-Zaba J., Quint J.K., Rådegran G., Simonneau G., Sitbon O., Tonia T., Toshner M., Vachiery J.L., Vonk Noordegraaf A., Delcroix M., Rosenkranz S.; ESC/ERS Scientific Document Group. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022; 43(38):3618-3731. doi: 10.1093/eurheartj/ehac237

21. Mukaida N. Pathophysiological roles of interleukin-8/CXCL8 in pulmonary diseases. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003; 284(4):L566-L577. doi: 10.1152/ajplung.00233.2002

22. Singh S., Anshita D., Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021; 101(Pt B):107598. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107598

23. Kimura H., Okada O., Tanabe N., Tanaka Y., Terai M., Takiguchi Y., Masuda M., Nakajima N., Hiroshima K., Inadera H., Matsushima K., Kuriyama T. Plasma monocyte chemoattractant protein-1 and pulmonary vascular resistance in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164(2):319-324. doi: 10.1164/ajrccm.164.2.2006154

24. Smolders V.F.E.D., Lodder K., Rodríguez C., Tura-Ceide O., Barberà J.A., Jukema J.W., Quax P.H.A., Goumans M.J., Kurakula K. The Inflammatory Profile of CTEPH-Derived Endothelial Cells Is a Possible Driver of Disease Progression. Cells. 2021; 10(4):737. doi: 10.3390/cells10040737

25. Xiao L., Liu Y., Wang N. New paradigms in inflammatory signaling in vascular endothelial cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014; 306(3):H317-H325. doi: 10.1152/ajpheart.00182.2013

26. Wu D., Chen Y., Wang W., Li H., Yang M., Ding H., Lv X., Lian N., Zhao J., Deng C. The role of inflammation in a rat model of chronic thromboembolic pulmonary hypertension induced by carrageenan. Ann Transl Med. 2020; 8(7):492. doi: 10.21037/atm.2020.02.86

27. Åberg M., Björklund E., Wikström G., Christersson C. Platelet-leukocyte aggregate formation and inflammation in patients with pulmonary arterial hypertension and CTEPH. Platelets. 2022; 33(8):1199-1207. doi: 10.1080/09537104.2022.2087867

28. Magoń W., Stępniewski J., Waligóra M., Jonas K., Przybylski R., Podolec P., Kopeć G. Changes in Inflammatory Markers in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Treated with Balloon Pulmonary Angioplasty. Cells. 2022; 11(9):1491. doi: 10.3390/cells11091491

29. Itoh T., Nagaya N., Ishibashi-Ueda H., Kyotani S., Oya H., Sakamaki F., Kimura H., Nakanishi N. Increased plasma monocyte chemoattractant protein-1 level in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Respirology. 2006; 11(2):158-163. doi: 10.1111/j.1440-1843.2006.00821.x

30. Liu K., Zhang C., Chen B., Li M., Zhang P. Association between right atrial area measured by echocardiography and prognosis among pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2020; 10(9):e031316. doi: 10.1136/bmjopen-2019-031316

31. Zhang M., Zhang Y., Pang W., Zhai Z., Wang C. Circulating biomarkers in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Pulm Circ. 2019; 9(2):2045894019844480. doi: 10.1177/2045894019844480

32. Wynants M., Quarck R., Ronisz A., Alfaro-Moreno E., Van Raemdonck D., Meyns B., Delcroix M. Effects of C-reactive protein on human pulmonary vascular cells in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2012; 40(4):886-894. doi: 10.1183/09031936.00197511

33. Quarck R., Nawrot T., Meyns B., Delcroix M. C-reactive protein: a new predictor of adverse outcome in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009; 53(14):1211-1218. doi: 10.1016/j.jacc.2008.12.038

34. Skoro-Sajer N., Gerges C., Gerges M., Panzenböck A., Jakowitsch J., Kurz A., Taghavi S., Sadushi-Kolici R., Campean I., Klepetko W., Celermajer D.S., Lang I.M. Usefulness of thrombosis and inflammation biomarkers in chronic thromboembolic pulmonary hypertension-sampling plasma and surgical specimens. J Heart Lung Transplant. 2018; 37(9):1067-1074. doi: 10.1016/j.healun.2018.04.003

35. Wessling-Resnick M. Iron homeostasis and the inflammatory response. Annu Rev Nutr. 2010; 30:105-122. doi: 10.1146/annurev.nutr.012809.104804

36. Anand I.S., Gupta P. Anemia and Iron Deficiency in Heart Failure: Current Concepts and Emerging Therapies. Circulation. 2018; 138(1):80-98. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.030099

37. Nemeth E., Rivera S., Gabayan V., Keller C., Taudorf S., Pedersen B.K., Ganz T. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest. 2004; 113(9):1271-1276. doi: 10.1172/JCI20945

38. Lee P., Peng H., Gelbart T., Wang L., Beutler E. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102(6):1906-1910. doi: 10.1073/pnas.0409808102

39. Sow F.B., Florence W.C., Satoskar A.R., Schlesinger L.S., Zwilling B.S., Lafuse W.P. Expression and localization of hepcidin in macrophages: a role in host defense against tuberculosis. J Leukoc Biol. 2007; 82(4):934-945. doi: 10.1189/jlb.0407216

40. Quatredeniers M., Mendes-Ferreira P., Santos-Ribeiro D., Nakhleh M.K., Ghigna M.R., Cohen-Kaminsky S., Perros F. Iron Deficiency in Pulmonary Arterial Hypertension: A Deep Dive into the Mechanisms. Cells. 2021; 10(2):477. doi: 10.3390/cells10020477

41. Valenti L., Dongiovanni P., Motta B.M., Swinkels D.W., Bonara P., Rametta R., Burdick L., Frugoni C., Fracanzani A.L., Fargion S. Serum hepcidin and macrophage iron correlate with MCP-1 release and vascular damage in patients with metabolic syndrome alterations. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31(3):683-690. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.214858