КРОЛИК КАК МОДЕЛЬ ДЛЯ ТЕСТИРОВАНИЯ МАТЕРИАЛОВ, ИМПЛАНТИРУЕМЫХ В АРТЕРИАЛЬНОЕ РУСЛО
Ярослав Максимович Смирнов,
Максим Олегович Жульков,
Владислав Анатольевич Мишенин,
Алексей Дмитриевич Лиманский,
Иван Владимирович Зверев,
Олимджон Одилджонович Турсунов,
Марина Сергеевна Кшановская,
Дмитрий Андреевич Сирота Аннотация
Основные положения
- Выявлены и детально охарактеризованы дополнительные риски при проведении доклинических испытаний на модели кролика.
- Выполнена модификация методики проведения доклинических испытаний материалов, имплантируемых в артериальное русло на модели кролика, охватывающая все этапы эксперимента – от анестезиологического пособия до послеоперационного ведения.
Актуальность. Доклинические испытания in vivo являются обязательным этапом разработки медицинских изделий высокого класса риска, предназначенных для имплантации в организм человека. Выбор адекватной экспериментальной модели имеет критическое значение для получения достоверных и воспроизводимых результатов. Несмотря на широкое распространение модели кролика в исследованиях сосудистых имплантатов, не все риски, сопровождающие данное исследование и обусловленные особенностями выбранной животной модели, описаны и корректируются на всем протяжении эксперимента – от анестезиологического пособия до послеоперационного ведения.
Цель. Выявить дополнительные риски при проведении доклинических испытаний материалов, имплантируемых в артериальное русло на модели кролика и модифицировать методику испытаний посредством включения методов коррекции выявленных рисков.
Материалы и методы. Исследование выполнено на кроликах (n = 11) породы «советская шиншилла» (масса тела 4,45 [4,3;4,8] кг). Объектом исследования служил полутрубчатый нитиноловый образец. Протокол включал премедикацию, индукцию, поддержание анестезии на фоне ИВЛ с применением ретроградной интубации. Доступ к грудной аорте осуществляли левосторонней торакотомией. После системной гепаринизации выполняли ишемическое прекондиционирование по ступенчатому протоколу. Имплантацию образца проводили через продольную аортотомию. Послеоперационное ведение включало кислородотерапию в течение 24 ч, пятидневный курс антибиотикотерапии, анальгетиков и антикоагулянтов. На 90-е сутки выполняли ультразвуковое исследование зоны имплантации с оценкой проходимости, скоростных показателей кровотока и наличия тромботических масс с последующим выведением животных из эксперимента и забором материала для гистологического анализа.
Результаты. В ходе эксперимента (n = 11) зафиксированы следующие осложнения: трудность выполнения интубации, параплегия, ранняя послеоперационная дыхательная недостаточность. Внесенные модификации: оптимизация укладки животного для интубации, внедрение ступенчатого ишемического прекондиционирования, сокращение времени окклюзии, выполнение межреберной блокады, применение кислородотерапии в первые сутки послеоперационного периода. Результаты модификаций: полное устранение интубационных и ишемических осложнений, отсутствие ранней послеоперационной смертности. У выживших животных (n = 5) через 90 суток – полная проходимость в зоне имплантации (пиковая систолическая скорость 1,4 м/с, отношение пиковых скоростей = 1), отсутствие тромбоза, стеноза и инфекций.
Заключение. Внедрённые модификации (оптимизированная ретроградная интубация, ступенчатое ишемическое прекондиционирование, кислородотерапия в первые 24 часа) доказали эффективность при хронических испытаниях артериальных имплантатов на кроликах, значимо снизив частоту осложнений. Выявленные критические точки определяют направления дальнейшей оптимизации протокола.
При поддержке: Исследование выполнено в рамках проекта № 25-15-20002 (соглашение № 25-15-20002 от 21.05.2025 с Российским научным фондом и соглашение № 30-2025-000854 от 21.04.2025 с Министерством науки и инновационной политики Новосибирской области).
Об авторах
Ярослав Максимович Смирнов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»
Россия
Россия
стажер исследователь федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Новосибирск, Российская Федерация; студент лечебного факультета Института медицины и медицинских технологий федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет», Новосибирск, Российская Федерация
Максим Олегович Жульков
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
кандидат медицинских наук научный сотрудник научно-исследовательского отдела хирургии аорты, коронарных и периферических артерий института патологии кровообращения, врач – сердечно-сосудистый хирург отделения хирургии аорты и коронарных артерий федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Новосибирск, Российская Федерация
Владислав Анатольевич Мишенин
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
ординатор по специальности «сердечно-сосудистая хирургия» федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Новосибирск, Российская Федерация
Алексей Дмитриевич Лиманский
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
ординатор по специальности «сердечно-сосудистая хирургия» федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Новосибирск, Российская Федерация
Иван Владимирович Зверев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
ординатор по специальности «сердечно-сосудистая хирургия» федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Новосибирск, Российская Федерация
Олимджон Одилджонович Турсунов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
ординатор по специальности «сердечно-сосудистая хирургия» федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Новосибирск, Российская Федерация
Марина Сергеевна Кшановская
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
врач ультразвуковой диагностики федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Новосибирск, Российская Федерация
Дмитрий Андреевич Сирота
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации;
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия
Россия
доктор медицинских наук заведующий научно-исследовательским отделом хирургии аорты, коронарных и периферических артерий института патологии, врач – сердечно-сосудистый хирург отделения хирургии аорты и коронарных артерий федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Новосибирск, Российская Федерация; ассистент кафедры сердечно-сосудистой хирургии факультета дополнительного и постдипломного образования федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Новосибирск, Российская Федерация
Список литературы
1. Pound P., Ritskes-Hoitinga M. Is it possible to overcome issues of external validity in preclinical animal research? Why most animal models are bound to fail. Journal of Translational Medicine. 2018;16(1):304. doi:10.1186/s12967-018-1678-1
2. van Doorn E., et al. Preclinical models of cardiac disease: a comprehensive overview for clinical scientists. Cardiovascular Engineering and Technology. 2024;15(2):232-249. doi:10.1007/s13239-023-00707-w
3. Swindle M.M., Makin A., Herron A.J., Clubb F.J., Frazier K.S. Swine as models in biomedical research and toxicology testing. Veterinary Pathology. 2012;49(2):344-356. doi:10.1177/0300985811402846
4. Perkins L. Animal models of vascular stenting. Drug Discovery Today: Disease Models. 2017;24:31-36. doi:10.1016/j.ddmod.2018.06.001
5. Narayanaswamy M., Wright K.C., Kandarpa K. Animal models for atherosclerosis, restenosis, and endovascular graft research. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2000;11(1):5-17. doi:10.1016/s1051-0443(07)61271-8
6. Finn A.V., Kolodgie F.D., Harnek J., et al. Differential response of delayed healing and persistent inflammation at sites of overlapping sirolimus or paclitaxel eluting stents. Circulation. 2005;112(2):270-278. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.104.508937
7. Schleimer K., et al. Sheep models for evaluation of novel patch and prosthesis material in vascular surgery: tips and tricks to avoid possible pitfalls. Acta Veterinaria Scandinavica. 2018;60(1):42. doi:10.1186/s13028-018-0397-1
8. Lerman L.O., Chade A.R., Sica V., Napoli C. Animal models of hypertension: an overview. Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 2005;146(3):160-173. doi:10.1016/j.lab.2005.05.005
9. Hansen S., et al. Preclinical research models for evaluating the biocompatibility of bioresorbable metallic cardiovascular stents: a comparative review. Bioactive Materials. 2025;54:871-885. doi:10.1016/j.bioactmat.2025.09.004
10. Чаулин А. М. и др. Экспериментальные модели атеросклероза на кроликах. Морфологические ведомости. 2020;28(4):78-87. doi:10.20340/mv-mn.2020.28(4):461
11. Хохлов К. А. и др. Стентирование брюшной аорты у кроликов. Российские биомедицинские исследования. 2023.8(2):33-38. doi:10.56871/RBR.2023.33.96.005
12. Lee J.M., Lee J., Jeong H., et al. Development of a rabbit model for a preclinical comparison of coronary stent types in vivo. Korean Circulation Journal. 2013;43(11):713-722. doi:10.4070/kcj.2013.43.11.713
13. Fan J., Kitajima S., Watanabe T., et al. Rabbit models for the study of human atherosclerosis: from pathophysiological mechanisms to translational medicine. Pharmacology & Therapeutics. 2015;146:104-119. doi:10.1016/j.pharmthera.2014.09.009
14. Разина А. В., Фролова А. И., Сергеев М. А. Оптимизация метода общей анестезии на кроликах. Актуальные вопросы ветеринарной биологии. 2010;1(5):32-35.
15. Flecknell P. Laboratory Animal Anaesthesia. Academic Press; 2015.
16. Lester P.A., Martin T.L., Myers D.D. Anesthesia and analgesia in rabbits. In: Anesthesia and Analgesia in Laboratory Animals. Academic Press; 2023. 357-391 p.
17. Dyson M., et al. Anesthesia and Analgesia in Laboratory Animals. Academic Press; 2023.
18. Flecknell P. Analgesics in small mammals. Veterinary Clinics: Exotic Animal Practice. 2018;21(1):83-103. doi:10.1016/j.cvex.2017.08.003
19. Lee L.Y., et al. Capnography guided endotracheal intubation as an alternative to existing intubation methods in rabbits. Journal of the American Association for Laboratory Animal Science. 2019;58(2):240-245. doi:10.30802/AALAS-JAALAS-17-000150
20. Reabel S.N., et al. Comparison of blind and endoscopic guided orotracheal intubation on laryngeal and tracheal damage in domestic rabbits (Oryctolagus cuniculus). Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 2022;49(4):398-406. doi:10.1016/j.vaa.2022.04.003
21. Johnson D.H. Endoscopic intubation of exotic companion mammals. Veterinary Clinics: Exotic Animal Practice. 2010;13(2):273-289. doi:10.1016/j.cvex.2010.01.010
22. Saldanha A., et al. Comparison of blind intubation and a smartphone based endoscope assisted intubation in rabbits. Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 2020;47(6):826-834. doi:10.1016/j.vaa.2020.07.037
23. Engbers S., et al. Comparison of a supraglottic airway device (v gel®) with blind orotracheal intubation in rabbits. Frontiers in Veterinary Science. 2017;4:49. doi:10.3389/fvets.2017.00049
24. Thompson K.L., Meier T.R., Scholz J.A. Endotracheal intubation of rabbits using a polypropylene guide catheter. Journal of Visualized Experiments (JoVE). 2017;(129):56369. doi:10.3791/56369
25. Подоксенов Ю. К. и др. Способ ретроградной интубации трахеи у кролика для проведения искусственной вентиляции легких в эксперименте. 2017.
26. Pieper E.G., et al. A review of perioperative mortality in pet rabbits in Australia. Australian Veterinary Journal. 2025;103(1-2):3-12. doi:10.1111/avj.13391
27. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986;74(5):1124-1136. doi:10.1161/01.cir.74.5.1124
28. Toumpoulis I.K., Anagnostopoulos C.E. The impact of early ischemic preconditioning on spinal cord injury. Cardiovascular Surgery. 2003;11(5):429-430. doi:10.1177/096721090301100518
29. Hausenloy D.J., Yellon D.M. The therapeutic potential of ischemic conditioning: an update. Nature Reviews Cardiology. 2011;8(11):619-629. doi:10.1038/nrcardio.2011.85
30. Dirnagl U., Becker K., Meisel A. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia: from experimental strategies to clinical use. The Lancet Neurology. 2009;8(4):398-412. doi:10.1016/S1474-4422(09)70054-7
31. Zammert M., Gelman S. The pathophysiology of aortic cross clamping. Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology. 2016;30(3):257-269. doi:10.1016/j.bpa.2016.07.006
32. Martelli E., Cho J.S. Merits of and technical tips for supra mesenteric aortic cross clamping. Vascular Specialist International. 2019;35(2):55. doi:10.5758/vsi.2019.35.2.55
33. Yeung K., et al. Organ protection during aortic cross clamping. Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology. 2016;30(3):305-315. doi:10.1016/j.bpa.2016.07.005
34. Raillard M., et al. Anaesthetic and perioperative management of 14 male New Zealand white rabbits for calvarial bone surgery. Animals. 2019;9(11):896. doi:10.3390/ani9110896
35. Simoes J., Monteiro J.M. Veterinary Care of Farm Rabbits: A Complete Practice Guide to Rabbit Medicine and Production. Springer Nature; 2024.
36. Fogagnolo A., et al. Impact of early high flow nasal oxygen on diaphragmatic function and pulmonary complications after thoracic surgery: a randomized clinical trial. Journal of Clinical Anesthesia. 2025;106:111945. doi:10.1016/j.jclinane.2025.111945
37. Liu J., et al. The impact of spontaneous ventilation on non operative lung injury in thoracic surgery: a randomized controlled rabbit model study. European Journal of Cardio Thoracic Surgery. 2017;52(6):1083-1089. doi:10.1093/ejcts/ezx187
38. Few B., Dugdale A. Extended oxygen supplementation after thoracotomy in rats may improve welfare. Laboratory Animals. 2025;59(2):283-289. doi:10.1177/00236772241273061
Рецензия
Для цитирования:
Смирнов Я.М., Жульков М.О., Мишенин В.А., Лиманский А.Д., Зверев И.В., Турсунов О.О., Кшановская М.С., Сирота Д.А. КРОЛИК КАК МОДЕЛЬ ДЛЯ ТЕСТИРОВАНИЯ МАТЕРИАЛОВ, ИМПЛАНТИРУЕМЫХ В АРТЕРИАЛЬНОЕ РУСЛО. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2026;15(3):52-63.
For citation:
Smirnov Ya.M., Zhulkov M.O., Mishenin V.A., Limanskiy A.D., Zverev I.V., Tursunov O.O., Kshanovskaia M.S., Sirota D.A. THE RABBIT AS A MODEL FOR TESTING MATERIALS IMPLANTED INTO THE ARTERIAL BED. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2026;15(3):52-63. (In Russ.)
Просмотров:
19
JATS XML
