ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ ФИБРОЗА МИОКАРДА САКУБИТРИЛОМ/ВАЛСАРТАНОМ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Основные положения

Полученные в исследовании результаты показывают целесообразность дальнейшего исследования диагностической способности маркеров фиброза миокарда при артериальной гипертензии. В дальнейшем это позволит исследовать и применять более интенсивные тактики лечения для профилактики гипертрофического и фибротического ремоделирования миокарда, которые могут приводить к развитию осложнений течения артериальной гипертензии, а также исследовать влияние других препаратов на фиброз миокарда.

Цель. Оценить влияние препарата сакубитрила/валсартана на фиброз миокарда и концентрацию галектина-3 и трансформирующего фактора роста бета-1 при артериальной гипертензии с помощью морфологических и биохимических методов исследования у крыс.
Материалы и методы. Артериальная гипертензия моделировалась путем проведения односторонней нефрэктомии у 32 крыс‑самцов линии Wistar. Животные были разделены на четыре группы: контроль (ложно-оперированные, n = 8), эксперимент (модель без лечения, n = 16), лечение-25 (модель + сакубитрил/валсартан 25 мг, n = 4) и лечение-50 (модель + препарат 50 мг, n = 4). Измерение артериального давления (АД) проводилось в течение 8 месяцев. Уровни цитокинов определялись с помощью иммуноферментного анализа, оценка фиброза миокарда проводилась с помощью гистологического и морфометрического методов.
Результаты. В экспериментальной группе без применения препарата отмечалось значимое повышение АД, гипертрофия кардиомиоцитов, увеличение ТФР‑β1 (13,1 ± 4,18 нг/мл) и фиброз (медиана итогового балла 4). Применение препарата сакубитрил/валсартан в дозировке 50 мг приводило к снижению АД (систолическое АД 94,0 ± 1,6 мм рт. ст.) и уровня ТФР‑β1 (8,44 ± 0,95 нг/мл), предотвращало гипертрофию, но не влияло на итоговый фиброз (медиана 4 балла); однако в межжелудочковой и межпредсердной перегородках фиброз отсутствовал. Применение препарата сакубитрил/валсартан в дозировке 25 мг не влияло на АД и не влияло на итоговый фиброз (медиана 6 баллов). Галектин‑3 не различался между группами. Проведенный ROC‑анализ показал низкую диагностическую значимость исследуемых цитокинов (AUC < 0,73).
Заключение. Применение препарата сакубитрил/валсартан в дозировке 50 мг оказывало выраженное гипотензивное и антигипертрофическое действие, частично предотвращало фиброз в межпредсердной и межжелудочоковой перегородках, но не профилактировало развитие общего фиброза миокарда.

1. Poznyak A.V., Sadykhov N.K., Kartuesov A.G., Borisov E.E., Melnichenko A.A., Grechko A.V., Orekhov A.N. Hypertension as a risk factor for atherosclerosis: cardiovascular risk assessment. Front Cardiovasc Med. 2022;9:959285. doi:10.3389/fcvm.2022.959285

2. Vasan R.S., Song R.J., Xanthakis V., Beiser A., Decarli C., Mitchell G.F., Seshadri S. Hypertension-mediated organ damage: prevalence, correlates, and prognosis in the community. Hypertension. 2022;79:505–515. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.18502

3. Frangogiannis N.G., Kovacic J.C. Extracellular matrix in ischemic heart disease, part 4/4: JACC focus seminar. J Am Coll Cardiol. 2020;75:2219–2235. doi:10.1016/j.jacc.2020.03.020

4. Díez J., González A., Kovacic J.C. Myocardial interstitial fibrosis in nonischemic heart disease, part 3/4: JACC focus seminar. J Am Coll Cardiol. 2020;75:2204–2218. doi:10.1016/j.jacc.2020.03.019

5. Messerli F.H., Rimoldi S.F., Bangalore S. The transition from hypertension to heart failure: contemporary update. JACC Heart Fail. 2017;5:543–551. doi:10.1016/j.jchf.2017.04.012

6. Drazner M.H. The progression of hypertensive heart disease. Circulation. 2011;123:327–334. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.845792

7. González A., Ravassa S., López B., Moreno M.U., Beaumont J., San José G., Querejeta R., Bayés-Genís A., Díez J. Myocardial remodeling in hypertension. Hypertension. 2018;72:549–558. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11125

8. Nwabuo C.C., Vasan R.S. Pathophysiology of hypertensive heart disease: beyond left ventricular hypertrophy. Curr Hypertens Rep. 2020;22:11. doi:10.1007/s11906-020-1017-9

9. de Boer R.A., De Keulenaer G., Bauersachs J., Brutsaert D., Cleland J.G., Diez J., Du X.J., Ford P., Heinzel F.R., Lipson K.E., et al. Towards better definition, quantification and treatment of fibrosis in heart failure: a scientific roadmap by the Committee of Translational Research of the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2019;21:272–285. doi:10.1002/ejhf.1406

10. López B., Ravassa S., Moreno M.U., José G.S., Beaumont J., González A., Díez J. Diffuse myocardial fibrosis: mechanisms, diagnosis and therapeutic approaches. Nat Rev Cardiol. 2021;18:479–498. doi:10.1038/s41569-020-00504-1

11. Herum K.M., Lunde I.G., McCulloch A.D., Christensen G. The soft- and hard-heartedness of cardiac fibroblasts: mechanotransduction signaling pathways in fibrosis of the heart. J Clin Med. 2017;6:53. doi:10.3390/jcm6050053

12. González A., López B., Ravassa S., San José G., Latasa I., Butler J., Díez J. Myocardial Interstitial Fibrosis in Hypertensive Heart Disease: From Mechanisms to Clinical Management. Hypertension. 2024;81(2):218-228. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.123.21708

13. Blanda V., Bracale U.M., Di Taranto M.D., Fortunato G. Galectin-3 in Cardiovascular Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(23):9232. doi:10.3390/ijms21239232

14. Kwiecinski J., Lennen R.J., Gray G.A., Borthwick G., Boswell L., Baker A.H., Newby D.E., Dweck M.R., Jansen M.A. Progression and regression of left ventricular hypertrophy and myocardial fibrosis in a mouse model of hypertension and concomitant cardiomyopathy. J Cardiovasc Magn Reson. 2020;22:57. doi:10.1186/s12968-020-00655-7

15. Hassan S., Barrett C.J., Crossman D.J. Imaging tools for assessment of myocardial fibrosis in humans: The need for greater detail. Biophys Rev. 2020;12(4):969–987. doi:10.1007/s12551-020-00738-w

16. Драпкина О.М., Шепель Р.Н., Деева Т.А., Кабурова А.Н. Оценка уровня галектина‑3 у пациентов с гипертрофией миокарда левого желудочка на фоне метаболического синдрома. Артериальная гипертензия. 2018;24(3):272–280. EDN: GWATKS

17. Сержантова Н.А. Обзор методов диагностики фиброза миокарда. Измерение. Мониторинг. Управление. Контроль. 2023;(2):104–115.

18. Бушманов П.А., Филиппов Е.В., Синяева А.С., Шеломенцев В.В., Некрасова М.С., Черданцева Т.М. Диагностика фиброза миокарда при артериальной гипертензии: экспериментальное исследование. Терапия. 2025;11(10):24–29. doi:10.18565/therapy.2025.10.24-29.

19. Weir M.R., Dzau V.J. The renin-angiotensin-aldosterone system: a specific target for hypertension management. Am J Hypertens. 1999;12(S9):205S–213S. doi:10.1016/S0895-7061(99)00103-X

20. Зюбанова И.В., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е., Рипп Т.М., Фальковская А.Ю., Личикаки В.А., Ситкова Е.С., Баев А.Е., Гусакова А.М., Рябова Т.Р. Возможные механизмы отдаленных кардиальных эффектов ренальной денервации. Артериальная гипертензия. 2019;25(4):423–432. doi:10.18705/1607-419X-2019-25-4-423-432.

21. Shimoura C.G., Oliveira T.L., Lincevicius G.S., Crajoinas R.O., Oliveira-Sales E.B., Varela V.A., Gomes G.N., Bergamaschi C.T., Campos R.R. The Total Denervation of the Ischemic Kidney Induces Differential Responses in Sodium Transporters' Expression in the Contralateral Kidney in Goldblatt Rats. Int J Mol Sci. 2024;25(13):6962. doi:10.3390/ijms25136962

22. LCZ696, an Angiotensin-receptor Neprilysin Inhibitor, Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in a Rat Model of Chronic Kidney Disease. Circulation. 2016;134(Suppl_1):A15879.

23. Cuspidi C., Tadic M., Sala C. Galectin-3 and Hypertensive Heart Disease. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016;18(6):503-505. doi:10.1111/jch.12756

24. Синяева А.С., Филиппов Е.В. Молекулярные пути прогрессирования фиброза миокарда. Возможности терапии. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2024;12(3):478–487. doi:10.23888/HMJ2024123478-487.

25. Синяева А.С., Филиппов Е.В. Ассоциации факторов риска с исходами у пациентов с впервые выявленной фибрилляцией предсердий. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2025;14(2):32‑40. doi:10.17802/2306-1278-2025-14-2-32-40.