ОСОБЕННОСТИ МЕЖГЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ПОЛИМОРФНЫХ ЛОКУСОВ ГЕНОВ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА, АССОЦИИРОВАННЫХ С РАЗВИТИЕМ ИНФАРКТА МИОКАРДА У ПАЦИЕНТОВ С ОЖИРЕНИЕМ

Основные положения

В данной работе изучено комбинированное взаимодействие полиморфных локусов генов липидного и углеводного обмена у пациентов с инфарктом миокарда на фоне ожирения. Предполагается, что эти взаимодействия могут усиливать или ослаблять проявление метаболических нарушений, объясняя индивидуальные различия в кардиометаболической предрасположенности к развитию данной патологии.

Цель. Изучить модели межгенных взаимодействий полиморфных локусов генов-кандидатов липидного и углеводного обмена у пациентов с инфарктом миокарда в зависимости от наличия сопутствующего ожирения.

Материалы и методы. В исследование включено 146 пациентов с острым инфарктом миокарда, распределённых на группы с ожирением и без него. Контрольная выборка состояла из 300 условно здоровых жителей региона. ДНК выделяли из периферической крови методом фенол-хлороформной экстракции. Генотипирование 12 полиморфных вариантов 8 генов, участвующих в регуляции липидного и углеводного обмена, выполняли методом TaqMan на анализаторе ViiA™ 7. Анализ межгенных взаимодействий осуществляли в программе MDR v.3.0.2.

Результаты. В ходе исследования у пациентов с инфарктом миокарда выявлены значимые ассоциации полиморфных локусов rs2229765 гена IGF1R и rs7412 гена APOE, ассоциированные с повышенным риском ожирения. С помощью метода MDR определены ключевые модели межгенных взаимодействий: четырёхлокусная рисковая в отношении инфаркта миокарда модель (rs1137101 LEPR – rs1137100 LEPR – rs1042031 APOB – rs6725189 APOB) и двенадцатилокусная рисковая в отношении ожирения модель, включающая все анализируемые полиморфные локусы. Установлено, что наибольший энтропийный вклад в риск инфаркта миокарда вносят гены APOB (rs6725189), LEPR (rs1137100) и LIPC (rs1800588), а ярко выраженный синергичный эффект выявлен для пары rs6725189-rs1042031 гена APOB. В модели риска ожирения максимальные индивидуальные вклады отмечены у rs7412 гена APOE и rs2229765 гена IGF1R, а сильные синергичные взаимодействия – у пар, включающих rs1137100 гена LEPR.

Заключение. Оценка межгенных взаимодействий позволила заключить, что суммарный патогенетический эффект полиморфных локусов генов липидного и углеводного обмена превосходит их вклад при независимом влиянии, что может быть использовано для оценки генетического риска развития инфаркта миокарда и разработки персонализированных подходов к профилактике и ведению пациентов с кардиометаболической коморбидностью.

1. Хрячкова О.Н., Хуторная М.В., Синицкая А.В., Асанов М.А., Поддубняк А.О., Синицкий М.Ю., Кашталап В.В. Связь полиморфных вариантов ряда генов-кандидатов метаболизма липидов и углеводов с риском развития инфаркта миокарда: результаты одноцентрового одномоментного исследования. Сиб. науч. мед. ж. 2025; 45 (4): 253–261. doi: 10.18699/SSMJ20250427

2. Хрячкова О.Н., Хуторная М.В., Синицкая А.В., Синицкий М.Ю., Кашталап В.В. Полиморфные варианты генов LEP и LEPR у пациентов с инфарктом миокарда: связь с уровнем лептина и его растворимым рецептором в сыворотке крови. РМЖ. Медицинское обозрение. 2024; 8 (1): 4–8. doi: 10.32364/2587-6821-2024-8-1-1

3. Хуторная М.В., Хрячкова О.Н., Синицкая А.В., Поддубняк А.О., Понасенко А.В., Кашталап В.В. Роль генов систем натрийуретических пептидов и анти¬оксидантной защиты в формировании риска развития инфаркта миокарда (предварительные результаты пилотного исследова¬ния). РМЖ. Медицинское обозрение. 2023; 7 (1): 5–12. doi: 10.32364/2587-6821-2023-7-1-5-12

4. Хрячкова О.Н., Синицкая А.В., Понасенко А.В. Персонификация сердечно-сосудистого риска: фокус на систему натрийуретических пептидов. Атеросклероз, 2023; 19 (2): 131–139. Hryachkova O.N., Sinitskaya A.V., Ponasenko A.V. Cardiovascular risk personification: focus on the natriuretic peptide system. Ateroscleroz, 2023; 19 (2): 131–139. doi: 10.52727/2078-256X 2023-19-2-131-139

5. Yin R.X., Wu D.F., Miao L., Aung L.H., Cao X.L., Yan T.T., Long X.J., Liu W.Y., Zhang L., Li M. Several genetic polymorphisms interact with overweight/obesity to influence serum lipid levels. Cardiovasc Diabetol. 2012; 11:123. doi: 10.1186/1475-2840-11-123

6. Kang Mю, Sung J. A genome-wide search for gene-by-obesity interaction loci of dyslipidemia in Koreans shows diverse genetic risk alleles. J Lipid Res. 2019; 60 (12): 2090-2101. doi: 10.1194/jlr.P119000226

7. Kim D., Highland H.M., Smit R.AJ., Hysong M.R., Buchanan V.L., Young K.L., Zhao C., Spracklen C.N., Kilpeläinen T.O., Guo B., Darst B.F., Cai Y., Wang Z., Lundin J., Berndt S.I., Manson J.E., Marouli E., Lange L., Lange E., Fornage M., Gignoux C.R., Haiman C.A., Rich S.S., Buyske S., Loos R.JF., Kooperberg C., Peters U., Avery C.L., Gordon-Larsen P., Graff M., Raffield L.M., North K.E. Genetic underpinnings of the heterogeneous impact of obesity on lipid levels and cardiovascular disease. Genome Med. 2025; 17 (1): 113. doi: 10.1186/s13073-025-01522-9

8. Khera A.V., Kathiresan S. Genetics of coronary artery disease: discovery, biology and clinical translation. Nat Rev Genet. 2017; 18 (6): 331-344. doi: 10.1038/nrg.2016.160

9. Taha M., Ibrahim M.M.M., Sedrak H. Association of epistatic effects of MTHFR, ACE, APOB, and APOE gene polymorphisms with the risk of myocardial infarction and unstable angina in Egyptian patients. Gene. 2024; 895:147976. doi: 10.1016/j.gene.2023.147976

10. Suleman S., Ängquist L., Linneberg A., Hansen T., Grarup N. Exploring the genetic intersection between obesity-associated genetic variants and insulin sensitivity indices. Sci Rep. 2025;15 (1):15761. doi: 10.1038/s41598-025-98507-w

11. Li Y., Li L., Bi L., Xu X., Cheng W., Yu B., Zhang Y. Lipid-associated genetic polymorphisms are associated with FBP and LDL-c levels among myocardial infarction patients in Chinese population. Gene. 2018; 676: 22-28. doi: 10.1016/j.gene.2018.07.016

12. Sukhanov S., Higashi Y., Shai S.Y., Snarski P., Danchuk S., D'Ambra V., Tabony M., Woods T.C., Hou X., Li Z., Ozoe A., Chandrasekar B., Takahashi S.I., Delafontaine P. SM22α (Smooth Muscle Protein 22-α) Promoter-Driven IGF1R (Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor) Deficiency Promotes Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018; 38 (10): 2306-2317. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311134

13. Lee W.S., Abel E.D., Kim J. New Insights into IGF-1 Signaling in the Heart. Physiology (Bethesda). 2024; 39 (5): 0. doi: 10.1152/physiol.00003.2024

14. Xu H., Li H., Liu J., Zhu D., Wang Z., Chen A., Zhao Q. Meta-analysis of apolipoprotein E gene polymorphism and susceptibility of myocardial infarction. PLoS One. 2014; 9 (8): e104608. doi: 10.1371/journal.pone.0104608

15. Shao A., Shi J., Liang Z., Pan L., Zhu W., Liu S., Xu J., Guo Y., Cheng Y., Qiao Y. Meta-analysis of the association between Apolipoprotein E polymorphism and risks of myocardial infarction. BMC Cardiovasc Disord. 2022; 22 (1): 126. doi: 10.1186/s12872-022-02566-0

16. Semaev S., Shakhtshneider E., Shcherbakova L., Orlov P., Ivanoshchuk D., Malyutina S., Gafarov V., Voevoda M., Ragino Y. Association of Common Variants of APOE, CETP, and the 9p21.3 Chromosomal Region with the Risk of Myocardial Infarction: A Prospective Study. Int J Mol Sci. 2023; 24 (13): 10908. doi: 10.3390/ijms241310908

17. Arshad M., Iqbal R., Raza M., Bashir R., Ahmed T., Parveen A. Association of APO B gene polymorphisms with the development of myocardial infarction in Pakistani population. Gene. 2024; 896: 148052. doi: 10.1016/j.gene.2023.148052

18. Coto E., Lorca R., Rodríguez-Reguero J., Martín M., Pascual I., Avanzas P., Cuesta-Llavona E., Vázquez-Coto D., Díaz-Corte C., Tranche S., Alonso B., Iglesias S., Morís C., Gómez J. The APOB polymorphism rs1801701 A/G (p.R3638Q) is an independent risk factor for early-onset coronary artery disease: Data from a Spanish cohort. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021; 31 (5): 1564-1568. doi: 10.1016/j.numecd.2021.02.010

19. Chiodini B.D., Barlera S., Franzosi M.G., Beceiro V.L., Introna M., Tognoni G. APO B gene polymorphisms and coronary artery disease: a meta-analysis. Atherosclerosis. 2003; 167 (2): 355-66. doi: 10.1016/s0021-9150(02)00425-2

20. Wu L., Sun D. Leptin Receptor Gene Polymorphism and the Risk of Cardiovascular Disease: A Systemic Review and Meta-Analysis. Int J Environ Res Public Health. 2017; 14 (4): 375. doi: 10.3390/ijerph14040375

21. Verdier C., Ruidavets J.B., Bongard V., Taraszkiewicz D., Martinez L.O., Elbaz M., Ferrières J., Perret B. Association of hepatic lipase -514T allele with coronary artery disease and ankle-brachial index, dependence on the lipoprotein phenotype: the GENES study. PLoS One. 2013; 8 (7): e67805. doi: 10.1371/journal.pone.0067805

22. Posadas-Sánchez R., Ocampo-Arcos W.A., López-Uribe Á.R., Posadas-Romero C., Villarreal-Molina T., León E.Á., Pérez-Hernández N., Rodríguez-Pérez J.M., Cardoso-Saldaña G., Medina-Urrutia A., Vargas-Alarcón G. Hepatic lipase (LIPC) C-514T gene polymorphism is associated with cardiometabolic parameters and cardiovascular risk factors but not with fatty liver in Mexican population. Exp Mol Pathol. 2015; 98 (1): 93-8. doi: 10.1016/j.yexmp.2014.12.010

23. Du Y., Li S., Cui C.J., Zhang Y., Yang S.H., Li J.J. Leptin decreases the expression of low-density lipoprotein receptor via PCSK9 pathway: linking dyslipidemia with obesity. J Transl Med. 2016; 14 (1): 276. doi: 10.1186/s12967-016-1032-4

24. Reijnders E., Bossuyt P., Jukema J.W., Ruhaak L.R., Romijn F., Szarek M., Trompet S., Bhatt D., Bittner V., Diaz R., Fazio S., Stevanovic I., Goodman S., Harrington R., White H., Steg P.G., Schwartz G., Cobbaert C. Multiplex Apolipoprotein Panel Improves Cardiovascular Event Prediction and Cardiovascular Outcome by Identifying Patients Who Benefit From Targeted PCSK9 Inhibitor Therapy. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2025. doi: 10.1161/ATVBAHA.124.322336

25. Gagnon E., Gill D., Bourgault J., Gobeil É., Mitchell P.L., Girard A., Paulin A., Couture C., Bossé Y., Thériault S., Mathieu P., Vohl M.C., Tchernof A., Ray K.K., Kastelein J.J.P., Arsenault B.J. RNA interference versus antibody-based PCSK9 inhibition for the prevention of cardiovascular disease: a drug-target Mendelian randomization study. Cardiovasc Res. 2025; 121 (7): 1066-1075. doi: 10.1093/cvr/cvaf078